Testen van de combinatie van Nivolumab en ASTX727 voor recidiverend of refractair B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Dosisverhoging: histologisch bevestigd recidiverend of refractair B-cellymfoom (non-Hodgkin-lymfoom [NHL] of Hodgkin-lymfoom [HL])
• Dosisuitbreiding: Patiënten moeten histologisch bevestigde recidiverende of refractaire DLBCL hebben
• Patiënten met DLBCL moeten ten minste eerstelijnschemotherapie hebben gefaald en mogen niet in aanmerking komen voor transplantatie (hetzij secundair aan de prestatiestatus of het ontbreken van adequate ziektecontrole of de voorkeur van de patiënt). Patiënten kunnen terugvallen na autologe of allogene stamceltransplantatie (SCT), of na chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie
• Bij dosisescalatie moeten patiënten met HL of B-cel NHL anders dan DLBCL een recidief hebben gehad na ten minste 2 therapielijnen en geen andere curatieve opties meer hebben. HL-patiënten moeten brentuximab vedotin refractair of intolerant zijn. Patiënten met klassieke HL moeten autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben gehad, niet in aanmerking komen of ASCT hebben geweigerd
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van nivolumab in combinatie met ASTX727 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyten >= 1.500/mcl (tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg, in welk geval lagere waarden kunnen worden toegestaan)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl (tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg, in welk geval lagere waarden kunnen worden toegestaan)
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl (tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg, in welk geval lagere waarden kunnen worden toegestaan)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Patiënten die behandeling met corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling nodig hebben: Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus
• Patiënten met een eerdere maligniteit die de behandeling heeft voltooid en/of in remissie is gedurende ten minste 3 jaar, of niet-melanome huidkanker of in situ kanker komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met gelijktijdige maligniteit of recente behandeling voor een gelijktijdige maligniteit komen niet in aanmerking
• Patiënten moeten de functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse 2B of beter zijn

• De effecten van nivolumab en ASTX727 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat DNMTi-middelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór aanvang van de studie en voor de duur van deelname aan de studie. WOCBP moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met ASTX727 en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moet ermee instemmen gedurende dezelfde periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren met het oog op voortplanting . Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab. Een verlenging tot 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan ​​in situaties waarin de resultaten niet binnen het standaardvenster van 24 uur kunnen worden verkregen. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd zich te houden aan zeer effectieve anticonceptiemaatregelen voor anticonceptie en geen kind te verwekken tijdens de behandeling en gedurende een periode van 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, evenals azoöspermische mannen) hebben geen anticonceptie nodig

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben
  • WOCBP die ASTX727 krijgt, zal worden geïnstrueerd om anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Mannen die ASTX727 krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. WOCBP die nivolumab als monotherapie krijgt, zal worden geïnstrueerd om anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis. Deze duur is berekend met behulp van de bovengrens van de halfwaardetijd voor nivolumab (25 dagen) en is gebaseerd op de protocolvereiste dat WOCBP anticonceptie gebruikt gedurende 5 halfwaardetijden plus 30 dagen
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Palliatieve (limited-field) bestralingstherapie is toegestaan ​​als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Herhaalde beeldvorming toont geen nieuwe locaties van botmetastasen
  • De laesie die wordt overwogen voor palliatieve bestraling is geen doellaesie
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1/PD-L1-remmers of anti-CTLA4-antilichamen en bij wie de verdere behandeling definitief is gestaakt vanwege een bijwerking. Alle andere eerdere therapieën zijn toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen kunnen worden uitgesloten vanwege een slechte prognose en bezorgdheid over progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ASTX727 of nivolumab, waaronder ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met cognitieve of andere stoornissen die de naleving van de studievereisten zouden verhinderen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ASTX727 een DNMTi-middel is en nivolumab een PD-L1-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ASTX727 en nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ASTX727 en nivolumab
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barré (GBS), myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen