Prueba de la combinación de Nivolumab y ASTX727 para el linfoma de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Aumento de dosis: linfoma de células B en recaída o refractario confirmado histológicamente (linfoma no Hodgkin [LNH] o linfoma de Hodgkin [HL])
• Expansión de dosis: los pacientes deben tener LDCBG en recaída o refractario confirmado histológicamente
• Los pacientes con DLBCL deben haber fallado al menos en la quimioterapia de primera línea y no deben ser elegibles para trasplante (ya sea debido al estado funcional o falta de control adecuado de la enfermedad o preferencia del paciente). Los pacientes pueden sufrir una recaída después de un trasplante de células madre (SCT) autólogo o alogénico, o después de una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)
• En el aumento de dosis, los pacientes con LH o LNH de células B que no sean DLBCL deben haber recaído después de al menos 2 líneas de terapia y no les quedan otras opciones curativas. Los pacientes con LH deben ser refractarios o intolerantes a brentuximab vedotina. Los pacientes con LH clásico deben haberse sometido a un trasplante autólogo de células madre (ASCT), no ser elegibles o haber rechazado el ASCT
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de nivolumab en combinación con ASTX727 en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)/Estado funcional de Karnofsky =< 2 (Karnofsky >= 80%)
• Leucocitos >= 1500/mcL (a menos que se haya documentado afectación de la médula ósea, en cuyo caso se pueden permitir valores más bajos)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL (a menos que se haya documentado compromiso de la médula ósea, en cuyo caso se pueden permitir valores más bajos)
• Plaquetas >= 75 000/mcL (a menos que se haya documentado afectación de la médula ósea, en cuyo caso se pueden permitir valores más bajos)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes que requieren tratamiento con esteroides u otro tratamiento inmunosupresor: los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa que haya completado el tratamiento o en remisión durante al menos 3 años, o cáncer de piel no melanoma o cáncer in situ son elegibles para este ensayo. Los pacientes con neoplasia maligna concurrente o tratamiento reciente por una neoplasia maligna concurrente no son elegibles
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase 2B o mejor

• Se desconocen los efectos de nivolumab y ASTX727 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes DNMTi, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe usar un método anticonceptivo altamente eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento con ASTX727 y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en investigación y debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante el mismo período de tiempo . Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Se permite una extensión de hasta 72 horas antes del inicio del tratamiento del estudio en situaciones en las que los resultados no se pueden obtener dentro de la ventana estándar de 24 horas. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a medidas anticonceptivas altamente efectivas de control de la natalidad y que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento y durante un período de 3 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mIU/mL.
  • Se le indicará a la WOCBP que reciba ASTX727 que se adhiera a la anticoncepción durante un período de 6 meses después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben ASTX727 y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 3 meses después de la última dosis del producto en investigación. A las mujeres que reciban nivolumab como agente único se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis. Estas duraciones se calcularon utilizando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que las WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

  • Las imágenes repetidas no demuestran nuevos sitios de metástasis óseas
  • La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores anti-PD-1/PD-L1 o anticuerpos anti CTLA4 y hayan interrumpido permanentemente el tratamiento posterior debido a un evento adverso. Todas las demás terapias anteriores están permitidas.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o metástasis leptomeníngeas pueden ser excluidos debido al mal pronóstico y a las preocupaciones sobre la disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ASTX727 o nivolumab, incluida una reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con deterioro cognitivo o de otro tipo que impediría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ASTX727 es un agente DNMTi y nivolumab es un inhibidor de PD-L1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ASTX727 y nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ASTX727 y nivolumab.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré (GBS), miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.