Test af kombinationen af ​​Nivolumab og ASTX727 for recidiverende eller refraktær B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Dosiseskalering: Histologisk bekræftet recidiverende eller refraktær B-celle lymfom (non-Hodgkin lymfom [NHL] eller Hodgkin lymfom [HL])
• Dosisudvidelse: Patienter skal have histologisk bekræftet recidiverende eller refraktær DLBCL
• Patienter med DLBCL skal have svigtet i det mindste førstelinjekemoterapi og skal være transplantationsuegnede (enten sekundært til præstationsstatus eller mangel på tilstrækkelig sygdomskontrol eller patientpræference). Patienter kan få tilbagefald efter autolog eller allogen stamcelletransplantation (SCT) eller efter kimær antigenreceptor (CAR)-T-celleterapi
• Ved dosiseskalering skal patienter med anden HL- eller B-celle-NHL end DLBCL have tilbagefald efter mindst 2 behandlingslinjer og ikke have andre helbredende muligheder tilbage. HL-patienter skal være brentuximab vedotin refraktære eller intolerante. Patienter med klassisk HL skal have haft autolog stamcelletransplantation (ASCT), være udelukket eller have afvist ASCT
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​nivolumab i kombination med ASTX727 til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukocytter >= 1.500/mcL (medmindre dokumenteret knoglemarvspåvirkning, i hvilket tilfælde lavere værdier kan tillades)
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL (medmindre dokumenteret knoglemarvspåvirkning, i hvilket tilfælde lavere værdier kan tillades)
• Blodplader >= 75.000/mcL (medmindre dokumenteret knoglemarvspåvirkning, i hvilket tilfælde lavere værdier kan tillades)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Patienter med behov for steroidbehandling eller anden immunsuppressiv behandling: Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig i løbet af den første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere malignitet, der har afsluttet behandling og eller i remission i mindst 3 år, eller ikke-melanom hudkræft eller in situ cancer er berettiget til dette forsøg. Patienter med samtidig malignitet eller nylig behandling for en samtidig malignitet er ikke kvalificerede
• Patienter bør være New York Heart Association Functional Classification af klasse 2B eller bedre

• Effekten af ​​nivolumab og ASTX727 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi DNMTi-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed. WOCBP bør bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet under behandling med ASTX727 og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet og skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i samme tidsperiode . Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab. En forlængelse op til 72 timer før start af studiebehandling er tilladt i situationer, hvor resultater ikke kan opnås inden for standard 24-timers vinduet. Kvinder må ikke amme. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at overholde højeffektive præventionsforanstaltninger til prævention og ikke at blive far til et barn, mens de modtager behandling og i en periode på 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd) behøver ikke prævention

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml
  • WOCBP, der modtager ASTX727, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Mænd, der får ASTX727, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. WOCBP, der modtager nivolumab som enkeltstof, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis. Disse varigheder er beregnet ud fra den øvre grænse for halveringstiden for nivolumab (25 dage) og er baseret på protokolkravet om, at WOCBP anvender prævention i 5 halveringstider plus 30 dage
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen. Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser
  • Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der har haft tidligere behandling med anti-PD-1/PD-L1-hæmmere eller anti-CTLA4-antistoffer og blev permanent seponeret fra yderligere behandling på grund af en bivirkning. Alle andre tidligere behandlinger er tilladte
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser kan blive udelukket på grund af dårlig prognose og bekymringer vedrørende progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ASTX727 eller nivolumab, inklusive alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med kognitiv eller anden svækkelse, der ville forhindre overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ASTX727 er et DNMTi-middel, og nivolumab er en PD-L1-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ASTX727 og nivolumab, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med ASTX727 og nivolumab
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom (GBS), myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet