Тестирование комбинации ниволумаба и ASTX727 при рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• Повышение дозы: гистологически подтвержденная рецидивирующая или рефрактерная В-клеточная лимфома (неходжкинская лимфома [НХЛ] или лимфома Ходжкина [ХЛ])
• Расширение дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидив или рефрактерную ДВККЛ.
• Пациенты с ДВККЛ должны иметь неудачную химиотерапию по крайней мере первой линии и не иметь права на трансплантацию (либо из-за функционального состояния, либо из-за отсутствия адекватного контроля заболевания, либо из-за предпочтений пациента). У пациентов может быть рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток (SCT) или после терапии химерным антигенным рецептором (CAR)-T-клетками.
• При повышении дозы у пациентов с ЛХ или В-клеточной НХЛ, отличной от ДВККЛ, должен быть рецидив после как минимум 2 линий терапии, и у них не осталось других вариантов лечения. Пациенты с ЛХ должны иметь рефрактерность или непереносимость брентуксимаба ведотина. Пациенты с классической ЛХ должны иметь аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК), не соответствовать требованиям или отказаться от АТСК.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ниволумаба в комбинации с ASTX727 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)/статус Карновского = < 2 (Карновский >= 80%)
• Лейкоциты >= 1500/мкл (если не подтверждено поражение костного мозга, в этом случае могут быть разрешены более низкие значения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (если не подтверждено поражение костного мозга, в этом случае могут быть разрешены более низкие значения)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (если не подтверждено поражение костного мозга, в этом случае могут быть разрешены более низкие значения)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) >= 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
• Пациенты, нуждающиеся в лечении стероидами или другой иммуносупрессивной терапии: пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, завершившие лечение и/или находящиеся в ремиссии в течение не менее 3 лет, или немеланомный рак кожи или рак in situ, имеют право на участие в этом испытании. Пациенты с сопутствующим злокачественным новообразованием или недавним лечением по поводу сопутствующего злокачественного новообразования не подходят.
• Пациенты должны соответствовать функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса 2B или выше.

• Влияние ниволумаба и ASTX727 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что агенты DNMTi, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. WOCBP должен использовать высокоэффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения ASTX727 и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, и должен согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции в течение того же периода времени. . Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Продление до 72 часов до начала исследуемого лечения допустимо в ситуациях, когда результаты не могут быть получены в течение стандартного 24-часового окна. Женщины не должны кормить грудью. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано придерживаться высокоэффективных мер контрацепции по контролю над рождаемостью и не заводить ребенка во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • WOCBP, получающий ASTX727, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта. Мужчинам, получающим ASTX727 и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. WOCBP, получающий ниволумаб в качестве монотерапии, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы. Эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должна использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней.
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она (или участвующий партнер) должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование. Паллиативная лучевая терапия (ограниченное поле) разрешена при соблюдении всех следующих критериев:

  • Повторная визуализация не демонстрирует новых очагов костных метастазов.
  • Поражение, рассматриваемое для паллиативного облучения, не является целевым поражением.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами анти-PD-1/PD-L1 или антителами против CTLA4 и окончательно прекратившие дальнейшее лечение из-за нежелательного явления. Все другие предшествующие методы лечения допустимы
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами могут быть исключены из-за плохого прогноза и опасений относительно прогрессирующей неврологической дисфункции, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ASTX727 или ниволумабом, включая тяжелую реакцию гиперчувствительности к любому моноклональному антителу.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с когнитивными или другими нарушениями, препятствующими выполнению требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ASTX727 является агентом DNMTi, а ниволумаб является ингибитором PD-L1 с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ASTX727 и ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение ASTX727 и ниволумабом.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, помимо прочего, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре (СГБ), миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.