Test della combinazione di Nivolumab e ASTX727 per il linfoma a cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Aumento della dose: linfoma a cellule B recidivato o refrattario confermato istologicamente (linfoma non Hodgkin [NHL] o linfoma di Hodgkin [HL])
• Espansione della dose: i pazienti devono avere DLBCL recidivante o refrattario confermato istologicamente
• I pazienti con DLBCL devono aver fallito almeno la chemioterapia di prima linea e devono essere non idonei al trapianto (a seconda del performance status o della mancanza di un adeguato controllo della malattia o della preferenza del paziente). I pazienti possono avere una recidiva dopo trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche (SCT) o dopo terapia con cellule T del recettore chimerico dell'antigene (CAR)
• Nell'aumento della dose, i pazienti con HL o NHL a cellule B diverso da DLBCL devono avere una ricaduta dopo almeno 2 linee di terapia e non hanno altre opzioni curative rimaste. I pazienti con HL devono essere refrattari o intolleranti a brentuximab vedotin. I pazienti con HL classico devono essere stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), non essere idonei o aver rifiutato l'ASCT
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di nivolumab in combinazione con ASTX727 in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Performance status Karnofsky =< 2 (Karnofsky >= 80%)
• Leucociti >= 1.500/mcL (a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo, nel qual caso possono essere consentiti valori inferiori)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL (a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo, nel qual caso possono essere consentiti valori inferiori)
• Piastrine >= 75.000/mcL (a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo, nel qual caso possono essere consentiti valori inferiori)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Pazienti con necessità di trattamento con steroidi o altro trattamento immunosoppressivo: i pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un precedente tumore maligno che ha completato il trattamento e o in remissione da almeno 3 anni, o cancro della pelle non melanoma o cancro in situ sono eleggibili per questo studio. I pazienti con tumore maligno concomitante o trattamento recente per un tumore maligno concomitante non sono ammissibili
• I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe 2B o superiore

• Gli effetti di nivolumab e ASTX727 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti DNMTi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare la gravidanza durante il trattamento con ASTX727 e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale e deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo di riproduzione per lo stesso periodo di tempo . Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. È consentita un'estensione fino a 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in situazioni in cui i risultati non possono essere ottenuti entro la finestra standard di 24 ore. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire a misure contraccettive altamente efficaci di controllo delle nascite e a non procreare durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione

  • Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL
  • I WOCBP che ricevono ASTX727 saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono ASTX727 e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. I WOCBP che ricevono nivolumab come singolo agente saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui il WOCBP usa la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • L'imaging ripetuto non dimostra nuovi siti di metastasi ossee
  • La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione target
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori anti-PD-1/PD-L1 o anticorpi anti CTLA4 e sono stati definitivamente interrotti da un ulteriore trattamento a causa di un evento avverso. Tutte le altre terapie precedenti sono consentite
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee possono essere esclusi a causa della prognosi infausta e delle preoccupazioni relative alla disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ASTX727 o nivolumab, inclusa grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con compromissione cognitiva o di altro tipo che impedirebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ASTX727 è un agente DNMTi e nivolumab è un inibitore PD-L1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ASTX727 e nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ASTX727 e nivolumab
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono, ma non sono limitati a, pazienti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré (GBS), miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio