Testowanie połączenia niwolumabu i ASTX727 pod kątem nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Zwiększenie dawki: potwierdzony histologicznie nawracający lub oporny na leczenie chłoniak z komórek B (chłoniak nieziarniczy [NHL] lub chłoniak Hodgkina [HL])
• Zwiększenie dawki: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie nawrotowe lub oporne na leczenie DLBCL
• Pacjenci z DLBCL musieli przejść co najmniej niepowodzenie chemioterapii pierwszego rzutu i nie kwalifikować się do przeszczepu (albo wtórnie do stanu ogólnego, braku odpowiedniej kontroli choroby lub preferencji pacjenta). U pacjentów może wystąpić nawrót choroby po autologicznym lub allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT) lub po terapii chimerycznym receptorem antygenu (CAR)-komórkami T
• W przypadku zwiększania dawki pacjenci z HL lub NHL z komórek B innym niż DLBCL muszą mieć nawrót po co najmniej 2 liniach leczenia i nie mają już innych możliwości wyleczenia. Pacjenci z HL muszą być oporni na brentuksymab vedotin lub nie tolerują go. Pacjenci z klasycznym HL muszą mieć autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), nie kwalifikować się lub odmówić ASCT
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania niwolumabu w skojarzeniu z ASTX727 u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky =< 2 (Karnofsky >= 80%)
• Leukocyty >= 1500/ml (chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, w którym to przypadku dopuszczalne są niższe wartości)
• Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych >= 1000/ml (chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, w którym to przypadku dopuszczalne są niższe wartości)
• Płytki >= 75 000/ml (chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, w którym to przypadku dopuszczalne są niższe wartości)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Pacjenci wymagający leczenia sterydami lub innego leczenia immunosupresyjnego: Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg równoważnika prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym, który zakończył leczenie i/lub są w remisji od co najmniej 3 lat, lub z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ. Pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym lub niedawnym leczeniem współistniejącego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się
• Pacjenci powinni być w Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association klasy 2B lub wyższej

• Wpływ niwolumabu i ASTX727 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki DNMTi, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i na czas udziału w badaniu. WOCBP powinien stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie leczenia ASTX727 i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu przez ten sam okres . Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Przedłużenie do 72 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia jest dopuszczalne w sytuacjach, w których nie można uzyskać wyników w standardowym oknie 24-godzinnym. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP zostaną poinstruowani, aby stosowali się do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń i nie płodzili dziecka podczas leczenia i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
  • WOCBP otrzymujący ASTX727 zostanie poinstruowany, aby stosował antykoncepcję przez okres 6 miesięcy od ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący ASTX727, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. WOCBP otrzymujący niwolumab w monoterapii zostanie poinstruowany o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Te czasy trwania zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i są oparte na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania. Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

  • Powtórne obrazowanie nie wykazało żadnych nowych miejsc przerzutów do kości
  • Zmiana, która jest rozważana do radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami anty-PD-1/PD-L1 lub przeciwciałami anty-CTLA4 i zostali na stałe przerwani w dalszym leczeniu z powodu zdarzenia niepożądanego. Wszystkie inne wcześniejsze terapie są dopuszczalne
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych mogą zostać wykluczeni z powodu złego rokowania i obaw związanych z postępującą dysfunkcją neurologiczną, która mogłaby zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ASTX727 lub niwolumabu, w tym ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z upośledzeniem funkcji poznawczych lub innymi zaburzeniami, które mogłyby uniemożliwić spełnienie wymagań badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ASTX727 jest środkiem DNMTi, a niwolumab jest inhibitorem PD-L1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ASTX727 i niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ASTX727 i niwolumabem
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre (GBS), myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania