Testen der Kombination von Nivolumab und ASTX727 bei rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dosissteigerung: Histologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres B-Zell-Lymphom (Non-Hodgkin-Lymphom [NHL] oder Hodgkin-Lymphom [HL])
• Dosiserweiterung: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres DLBCL haben
• Bei Patienten mit DLBCL muss mindestens die Erstlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen sein und sie müssen für eine Transplantation ungeeignet sein (entweder sekundär zum Leistungsstatus oder Mangel an angemessener Krankheitskontrolle oder Patientenpräferenz). Patienten können nach einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation (SCT) oder nach einer Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR)-T-Zellen einen Rückfall erleiden
• Bei der Dosiseskalation müssen Patienten mit HL oder B-Zell-NHL außer DLBCL nach mindestens 2 Therapielinien einen Rückfall erlitten haben und es dürfen keine anderen kurativen Optionen mehr bestehen. HL-Patienten müssen Brentuximab-Vedotin-refraktär oder -intolerant sein. Patienten mit klassischem HL müssen eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben, nicht geeignet sein oder eine ASCT abgelehnt haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Nivolumab in Kombination mit ASTX727 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Karnofsky =< 2 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukozyten >= 1.500/μl (sofern keine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks vorliegt, in diesem Fall können niedrigere Werte zulässig sein)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl (sofern keine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks vorliegt, in diesem Fall können niedrigere Werte zulässig sein)
• Blutplättchen >= 75.000/μl (sofern keine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks vorliegt, in diesem Fall können niedrigere Werte zulässig sein)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Patienten, bei denen eine Behandlung mit Steroiden oder einer anderen immunsuppressiven Behandlung erforderlich ist: Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, die die Behandlung abgeschlossen hat und/oder sich seit mindestens 3 Jahren in Remission befindet, oder Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Krebs sind für diese Studie geeignet. Patienten mit gleichzeitiger Malignität oder kürzlicher Behandlung einer gleichzeitigen Malignität sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse 2B oder besser entsprechen

• Die Auswirkungen von Nivolumab und ASTX727 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil DNMTi-Wirkstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. WOCBP sollte eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit ASTX727 und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden, und muss sich verpflichten, für denselben Zeitraum keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden . Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Eine Verlängerung bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ist in Situationen zulässig, in denen die Ergebnisse nicht innerhalb des standardmäßigen 24-Stunden-Fensters erzielt werden können. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich an hochwirksame Verhütungsmaßnahmen zur Empfängnisverhütung zu halten und während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats kein Kind zu zeugen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
  • WOCBP, das ASTX727 erhält, wird angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die ASTX727 erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. WOCBP, das Nivolumab als Monotherapie erhält, wird angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis einzuhalten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang Verhütungsmittel verwendet
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie (oder der teilnehmende Partner) den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Wiederholte Bildgebung zeigt keine neuen Stellen von Knochenmetastasen
  • Die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, ist keine Zielläsion
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die zuvor mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder Anti-CTLA4-Antikörpern behandelt wurden und aufgrund eines unerwünschten Ereignisses dauerhaft von der weiteren Behandlung abgesetzt wurden. Alle anderen Vortherapien sind zulässig
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen können aufgrund einer schlechten Prognose und Bedenken hinsichtlich einer fortschreitenden neurologischen Dysfunktion, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde, ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ASTX727 oder Nivolumab zurückzuführen sind, einschließlich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen monoklonalen Antikörper
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit kognitiven oder anderen Beeinträchtigungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen verhindern würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ASTX727 ein DNMTi-Wirkstoff und Nivolumab ein PD-L1-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ASTX727 und Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ASTX727 und Nivolumab behandelt wird
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom (GBS), Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden