Immunologiset perusteet benralitsumabiaktiivisuudelle kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD)

Sisällyttämiskriteerit:

Nykyinen tupakoitsija tai entinen tupakoitsija, jonka tupakkahistoria on ≥ 10 askin vuosi (1 pakkausvuosi = 20 poltettua savuketta päivässä 1 vuoden ajan). (Huomaa: sähkösavukkeen [e-savukkeen] käyttö ei vaikuta pakkausvuosien määrään kelpoisuusvaatimuksissa).

Keskivaikea tai erittäin vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka keuhkoputkia laajentavan pakotetun uloshengityksen tilavuus ensimmäisessä sekunnissa (FEV1) / pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) <0,70 ja keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeinen FEV1 ≤ 65 % ennustetusta normaaliarvosta seulonnassa keskusspirometrian arvioinnissa.

Dokumentoitu 2 tai useamman kohtalaisen ja/tai vaikean keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheet viimeisen vuoden aikana, jotka vaativat hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla (vähintään 3 päivää tai yksi depot-formulaation injektio) ja/tai sairaalahoitoa 52 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

1. Pelkästään antibiooteilla hoidettujen pahenemisvaiheiden ei katsota täyttävän kriteeriä, ellei niihin liity systeemistä kortikosteroidihoitoa ja/tai sairaalahoitoa.
2. Sairaalahoidoksi määritellään laitoshoito ≥ 24 tuntia sairaalassa, tarkkailualueella, ensiapuosastolla tai muussa vastaavassa terveydenhuollon laitoksessa maasta ja terveydenhuoltojärjestelmästä riippuen.
3. Aiemmat pahenemisvaiheet tulee vahvistaa, kun potilas oli saanut vakaata kolminkertaista inhaloitavaa kortikosteroidia (ICS) / pitkävaikutteista beeta2-agonistia (LABA) / pitkävaikutteista muskariiniantagonistia (LAMA) -taustahoitoa keuhkoahtaumatautiin, eikä se johtunut vaiheesta. terapiassa alaspäin, eli kolmoisterapiasta kaksoisterapiaan.

Dokumentoitu kolminkertaisen (ICS/LABA/LAMA) taustahoidon käyttö keuhkoahtaumatautiin koko vuoden (52 viikkoa) ennen ilmoittautumista.

1. ICS annoksena, joka on hyväksytty keuhkoahtaumatautiin tai vastaava tai suurempi kuin 250 mikrogrammaa flutikasonipropionaattia päivässä.
2. Potilas olisi voinut vaihtaa hoitoa edellisen vuoden aikana ja/tai luopua lyhyeksi ajaksi, vaikka kokonaiskesto, jonka potilas ei käyttänyt kolminkertaista (ICS/LABA/LAMA) taustahoitoa, ei saa ylittää kahta kuukautta.
3. Potilaan tulee olla vakaassa hoidossa/annoksissa viimeisen 3 kuukauden ajan ennen satunnaistamista. (Yksittäisten komponenttien vaihdot tai vaihdot laitteiden välillä ovat sallittuja niin kauan kuin potilas on ICS/LABA/LAMA-hoidossa hyväksyttävällä ICS-annoksella).

Niille 30 potilaalle, jotka satunnaistetaan hoitoon, veren eosinofiilimäärän on oltava ≥ 220 solua/μl seulonnassa (Temple Hospital -laboratorio), jota tukee vähintään yksi dokumentoitu historiallinen veren eosinofiilimäärä ≥ 150 solua/mikrolitra 52 viikon sisällä ilmoittautumisesta. . Historiallisten tietojen puuttuessa veren eosinofiilien lisämäärä on hankittava toistamalla testi sisäänajojakson aikana (vähintään 4 viikon välein) tuloksella >=220 solua/mikrolitra. Vertailuryhmän 15 potilaalla veren eosinofiilien määrä <150 solua/mikrolitra seulonnassa keskuslaboratoriotutkimuksessa. Historiallisten tietojen puuttuessa on määritettävä ylimääräinen veren eosinofiilien määrä toistamalla testi sisäänajojakson aikana (vähintään 4 viikon välein) tuloksella <150 solua/mikrolitra.

COPD-arviointitestin (CAT) kokonaispistemäärä ≥ 15 vierailulla 1. Kyky lukea ja kirjoittaa englantia.

Lisääntyminen Negatiivinen raskaustesti (seerumi) hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille käynnillä 1 (ilmoittautuminen).

Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (tutkijan vahvistama) ilmoittautumisesta lähtien koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon kuluessa viimeisen IP-annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymuotoja ovat:

• Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon - oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon - oraalinen, injektoitava tai implantoitava
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Seksuaalinen raittius eli pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä (Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.)
• Seksuaalikumppani, jolle on tehty vasektomia (edellyttäen, että kumppani on WOCBP-tutkimuksen potilaan ainoa seksikumppani ja että vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta) Sen lisäksi, että WOCBP suostuu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymuotoa, hän neuvoo jokaisella käynnillä, jossa kerrotaan ehkäisyn harjoittamisen tärkeydestä tutkimuksen aikana ja raskaaksi tulemisen välttämiseksi. Virtsan raskaustesti tehdään ja negatiivinen raskaustesti dokumentoidaan jokaisella klinikkakäynnillä.

Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, määritellään naisiksi, jotka ovat joko pysyvästi steriloituja (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai molemminpuolinen salpingektomia) tai jotka ovat postmenopausaalisilla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos naisella on ollut kuukautiset ≥ 12 kuukautta ennen suunniteltua satunnaistamisen päivämäärää ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

• Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos naisella on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alueilla.
• 50-vuotiaita naisia ​​pidetään postmenopausaaleina, jos naisella on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kliinisesti tärkeä muu keuhkosairaus kuin COPD (esim. aktiivinen keuhkoinfektio, kliinisesti merkittävä keuhkoputkentulehdus, keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, liikalihavuuteen liittyvä hypoventilaatio-oireyhtymä, keuhkosyöpä, alfa 1 -antitrypsiinin puutos ja primaarinen ciliaarinen dyskinesia).
2. Astman nykyinen diagnoosi Global Initiative for Asthma -aloitteen (GINA) tai muiden hyväksyttyjen ohjeiden mukaan, aiempi astmahistoria tai astma-keuhkoahtaumatauti on päällekkäinen GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) -aloitteen mukaan. Lapsuudessa esiintynyt astma on sallittu ja määritellään astmaksi, joka on diagnosoitu ja parantunut (ts. joka ei vaadi ylläpito- tai pelastuslääkkeiden käyttöä) ennen 18 vuoden ikää.
3. Radiologiset löydökset, jotka viittaavat muuhun hengitystiesairauksiin kuin COPD:hen, joka vaikuttaa potilaan hengitystieoireisiin. Radiologiset löydökset yksittäisestä keuhkokyhmystä ilman asianmukaista seurantaa ja stabiilisuuden osoittamista hoidon standardien mukaisesti tai löydökset, jotka viittaavat akuuttiin infektioon.
4. Toinen diagnosoitu keuhkosairaus tai systeeminen sairaus, johon liittyy kohonnut perifeerinen eosinofiilimäärä (esim. allerginen bronkopulmonaarinen aspergilloosi/mykoosi, eosinofiilinen granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, hypereosinofiilinen oireyhtymä).

5. Mikä tahansa häiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanava-, maksa-, munuais-, neurologinen, tuki- ja liikuntaelinten, tartunta-, endokriininen, aineenvaihdunta-, hematologinen, psykiatrinen tai merkittävä fyysinen vamma, joka ei ole stabiili tutkijan mielestä ja/tai voisi :

   • Vaikuttaa potilaan turvallisuuteen koko tutkimuksen ajan
   • Vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai niiden tulkintaan
   • Estää potilaan kykyä suorittaa tutkimuksen koko ajan
6. Cor pulmonalen ja/tai oikean kammion vajaatoiminnan merkit ja/tai oireet.
7. Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista happihoitoa >4,0 litraa/min (l/min). Lisähappea hengittäessä potilaiden oksihemoglobiinisaturaatio on ≥ 89 %. Pitkäaikaista happihoitoa saavien potilaiden tulee olla avohoidossa ja kyettävä osallistumaan klinikkakäynneille päästäkseen tutkimukseen.
8. Minkä tahansa ei-invasiivisen ylipainehengityslaitteen (NIPPV) käyttö tai jatkuvan käytön tarve. Huomautus: Potilaat, jotka käyttävät jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta (CPAP) uniapneaoireyhtymään, ovat sallittuja tutkimuksessa.
9. Aiemmin tunnettu immuunikatohäiriö, mukaan lukien positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle, HIV-1 tai HIV-2.
10. Aktiivinen maksasairaus. Krooninen stabiili B- ja C-hepatiitti (mukaan lukien positiiviset testit hepatiitti B:n pinta-antigeenille tai hepatiitti C-vasta-aineelle) tai muu stabiili krooninen maksasairaus hyväksytään, jos potilas muuten täyttää kelpoisuusvaatimukset. Stabiili krooninen maksasairaus määritellään askiteksen, enkefalopatian, koagulopatian, hypoalbuminemian, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjujen tai jatkuvan keltaisuuden tai kirroosin puuttumisena.
11. Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasin (AST) taso ≥ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN), vahvistettu toistuvilla testeillä sisäänajon aikana. Ohimenevä ASAT/ALT-tason nousu, joka häviää satunnaistamisen aikana, on hyväksyttävää, jos potilaalla ei tutkijan mielestä ole aktiivista maksasairautta ja hän täyttää muut kelpoisuusvaatimukset.
12. Helmintin aiheuttama loisinfektio, joka on diagnosoitu 24 viikon sisällä ennen ilmoitettua suostumusta, jota ei ole hoidettu normaalilla hoitohoidolla tai joka ei ole vastannut siihen.
13. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö kuluneen vuoden aikana, mikä voi vaarantaa tutkijan arvioiman tutkimustiedon tulkinnan.
14. Pahanlaatuinen syöpä, nykyinen tai viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi käsiteltyä ei-invasiivista ihon tyvisolu- ja okasolusyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ, joka on hoidettu onnistuneesti yli 1 vuosi ennen käyntiä 1. Epäilty pahanlaatuisuus tai määrittelemätön kasvaimet.
15. Potilaat, joilla on tutkijan tai pätevän henkilön mielestä merkkejä aktiivisesta tuberkuloosista (TB). Potilaiden, joilla on äskettäin (kahden vuoden sisällä) ensimmäinen tai äskettäin positiivinen puhdistettu proteiinijohdannaistesti (PPD) tai Quantiferon-testi, on suoritettava asianmukainen hoitojakso, ennen kuin heidät harkitaan osallistumista. Arviointi tehdään paikallisen hoitostandardin mukaisesti ja se voi koostua anamneesista ja fyysisistä tutkimuksista, rintakehän röntgenkuvauksesta ja/tai tuberkuloositestistä paikallisten ohjeiden mukaisesti.
16. Intensiiviseen (aktiiviseen) COPD-kuntoutusohjelmaan osallistuvat tai siihen varatut potilaat (potilaat, jotka ovat kuntoutusohjelman ylläpitovaiheessa, voivat osallistua).
17. Potilaat, joilla on ollut leikkauksia tai endoskooppisia (esim. venttiilit) keuhkojen tilavuuden vähentäminen 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on ollut osittainen tai täydellinen keuhkojen resektio (yhden lohkon tai segmenttien poisto on hyväksyttävä).
18. Suunniteltu suuri kirurginen toimenpide tutkimuksen aikana. Pienet valinnaiset menettelyt ovat sallittuja.
19. Benralitsumabin tai muun biologisen hoidon anafylaksia historiassa. Aikaisempi/samaaikainen hoito
20. Verituotteiden tai immunoglobuliinien vastaanotto 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
21. Markkinoidun tai tutkittavan biologisen tuotteen vastaanotto mistä tahansa syystä 4 kuukauden tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen satunnaistamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
22. Elävien heikennettyjen rokotteiden vastaanotto 30 päivää ennen satunnaistamista.
23. Immunosuppressiivisten lääkkeiden krooninen käyttö (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: metotreksaatti, troleandomysiini, siklosporiini, atsatiopriini, rektaaliset kortikosteroidit ja systeemiset kortikosteroidit) tai odotettu jatkuvan käytön tarve tutkimuksen aikana.

24. Krooninen antibioottien käyttö, jos hoidon kesto on < 9 kuukautta ennen satunnaistamista (käynti 3). Krooninen makrolidi- tai muu antibioottihoito on sallittu, jos potilas on ollut vakaalla annoksella/hoito-ohjelmalla ≥ 9 kuukautta ennen satunnaistamista ja hänellä on ollut ≥ 2 COPD:n pahenemista viimeisen vuoden aikana vakaan hoidon aikana. Jos potilas on aiemmin käyttänyt kroonista antibioottia, mutta ei enää käytä sitä, potilas satunnaistetaan vasta 6 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta.

    Aikaisempi/samanaikainen kokemus kliinisistä tutkimuksista

25. Minkä tahansa ei-biologisen tutkimustuotteen vastaanotto 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on pidempi.
26. Benralitsumabin vastaanotto 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

27. Tunnettu allergia tai reaktio jollekin intraperitoneaalisen (IP) formulaation komponentille.

    Muut poikkeukset

28. Veren, plasman tai verihiutaleiden luovutus viimeisten 90 päivän aikana ennen ilmoittautumista.
29. Raskaana oleville, imettäville tai imettäville naisille.
30. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
31. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

Elintaparajoitukset Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ilmoittautumisesta lähtien koko tutkimuksen ajan ja vähintään 12 viikon ajan (≥ 5 puoliintumisaikaa) viimeisen IP-annoksen jälkeen, kuten mukaanottokriteerissä 11 on mainittu.

Potilaiden on pidättäydyttävä luovuttamasta verta, plasmaa tai verihiutaleita tietoisen suostumuksensa jälkeen ja 12 viikon ajan (≥ 5 puoliintumisaikaa) viimeisen IP-annoksen jälkeen.

-