Immunologische Grundlagen für die Aktivität von Benralizumab bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Einschlusskriterien:

Aktueller Raucher oder Ex-Raucher mit einer Tabakgeschichte von ≥ 10 Packungsjahren (1 Packungsjahr = 20 gerauchte Zigaretten pro Tag für 1 Jahr). (Hinweis: Die Verwendung elektronischer Zigaretten [E-Zigaretten] trägt nicht zur Zählung des Packungsjahres für die Berechtigung bei).

Vorgeschichte einer mittelschweren bis sehr schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) mit einem postbronchodilatatorisch forcierten Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1)/forcierter Vitalkapazität (FVC) < 0,70 und einem postbronchodilatatorischen FEV1 ≤ 65 % des vorhergesagten Normalwerts beim Screening der zentralen Spirometrie-Bewertung.

Dokumentierte Vorgeschichte von 2 oder mehr mittelschweren und / oder schweren COPD-Exazerbationen im vergangenen Jahr, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (mindestens 3 Tage oder eine einzelne Injektion der Depotformulierung) und / oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 52 Wochen vor der Einschreibung erforderten.

1. Nur mit Antibiotika behandelte Exazerbationen erfüllen das Kriterium nicht, es sei denn, sie werden von einer Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und/oder einem Krankenhausaufenthalt begleitet.
2. Krankenhausaufenthalt ist definiert als eine stationäre Aufnahme ≥ 24 Stunden im Krankenhaus, in einem Überwachungsbereich, der Notaufnahme oder einer anderen gleichwertigen Gesundheitseinrichtung, je nach Land und Gesundheitssystem.
3. Es sollte bestätigt werden, dass frühere Exazerbationen aufgetreten sind, während der Patient eine stabile Dreifach-Inhalationskortikosteroid- (ICS)/langwirksamer Beta2-Agonist (LABA)/langwirksamer Muscarin-Antagonist (LAMA)-Hintergrundtherapie für COPD und nicht als Folge eines Schritts hatte Abstieg in der Therapie, d. h. Wechsel von der Dreifach- zur Zweifachtherapie.

Dokumentierte Verwendung einer dreifachen (ICS/LABA/LAMA) Hintergrundtherapie für COPD während des ganzen Jahres (52 Wochen) vor der Aufnahme.

1. ICS in einer für COPD oder Äquivalent zugelassenen Dosis oder mehr als 250 µg Fluticasonpropionat täglich.
2. Der Patient könnte im vergangenen Jahr die Therapie gewechselt und/oder für kurze Zeit abgesetzt haben, obwohl die kumulative Gesamtdauer, in der der Patient keine Dreifach-Hintergrundtherapie (ICS/LABA/LAMA) verwendet hat, 2 Monate nicht überschreiten darf.
3. Der Patient muss in den letzten 3 Monaten vor der Randomisierung eine stabile Therapie/Dosierung erhalten haben. (Änderungen einzelner Komponenten oder Wechsel zwischen Geräten sind zulässig, solange der Patient ICS/LABA/LAMA mit einer akzeptablen ICS-Dosis erhält).

Für die 30 Patienten, die für die Behandlung randomisiert werden, muss die Eosinophilenzahl im Blut beim Screening (Labor des Temple Hospital) ≥ 220 Zellen/μl betragen, unterstützt durch mindestens 1 dokumentierte historische Bluteosinophilenzahl von ≥ 150 Zellen/Mikroliter innerhalb von 52 Wochen nach der Aufnahme . In Ermangelung historischer Daten muss eine zusätzliche Eosinophilenzahl im Blut ermittelt werden, indem der Test während der Einlaufphase (im Abstand von mindestens 4 Wochen) mit einem Ergebnis von >=220 Zellen/Mikroliter wiederholt wird. Für die 15 Patienten in der Vergleichsgruppe, Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/Mikroliter bei Screening-Zentrallabortests. In Ermangelung historischer Daten muss eine zusätzliche Eosinophilenzahl im Blut ermittelt werden, indem der Test während der Einlaufphase (im Abstand von mindestens 4 Wochen) mit einem Ergebnis von < 150 Zellen/Mikroliter wiederholt wird.

COPD Assessment Test (CAT) Gesamtpunktzahl ≥ 15 bei Besuch 1. Fähigkeit, Englisch zu lesen und zu schreiben.

Fortpflanzung Negativer Schwangerschaftstest (Serum) für Patientinnen im gebärfähigen Alter bei Visite 1 (Einschreibung).

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen ab der Einschreibung während der gesamten Studiendauer und innerhalb von 12 Wochen nach der letzten IP-Dosis zustimmen, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (vom Prüfarzt bestätigt) anzuwenden. Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind:

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs – oral, intravaginal oder transdermal
• Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung - oral, injizierbar oder implantierbar
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Sexuelle Abstinenz, d. h. Verzicht auf heterosexuellen Verkehr (Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.)
• Vasektomierter Sexualpartner (vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner der WOCBP-Studienpatientin ist und der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des Operationserfolgs erhalten hat) Neben der Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung wird WOCBP beraten bei jedem Besuch bezüglich der Wichtigkeit der Empfängnisverhütung während der Studie und der Vermeidung einer Schwangerschaft. Bei jedem Klinikbesuch wird ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt und ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert.

Frauen ohne gebärfähiges Alter sind definiert als Frauen, die entweder dauerhaft sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie) oder postmenopausal sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn die Frau ≥ 12 Monate vor dem geplanten Datum der Randomisierung ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch war. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn die Frau seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch war und die Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich liegen.
• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn die Frau seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch war.

Ausschlusskriterien:

1. Klinisch bedeutsame Lungenerkrankung außer COPD (z. aktive Lungeninfektion, klinisch signifikante Bronchiektasen, Lungenfibrose, zystische Fibrose, Hypoventilationssyndrom in Verbindung mit Fettleibigkeit, Lungenkrebs, Alpha-1-Antitrypsinmangel und primäre Ziliendyskinesie).
2. Aktuelle Asthmadiagnose gemäß der Global Initiative for Asthma (GINA) oder anderen anerkannten Richtlinien, Asthma in der Vorgeschichte oder Asthma-COPD-Überschneidung gemäß GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Asthma in der Kindheit ist zulässig und definiert als diagnostiziertes und behobenes Asthma (d. h. die keine Einnahme von Erhaltungs- oder Notfallmedikamenten erfordern) vor dem 18. Lebensjahr.
3. Radiologische Befunde, die auf eine andere Atemwegserkrankung als COPD hindeuten, die zu den Atemwegssymptomen des Patienten beiträgt. Radiologische Befunde eines einzelnen Lungenknotens ohne angemessene Nachsorge und Nachweis der Stabilität gemäß Behandlungsstandard oder Befunde, die auf eine akute Infektion hindeuten.
4. Eine andere diagnostizierte pulmonale oder systemische Erkrankung, die mit erhöhten peripheren Eosinophilenzahlen einhergeht (z. allergische bronchopulmonale Aspergillose/Mykose, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, hypereosinophiles Syndrom).

5. Jede Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kardiovaskuläre, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, muskuloskelettale, infektiöse, endokrine, metabolische, hämatologische, psychiatrische oder schwere körperliche Beeinträchtigung, die nach Meinung des Prüfarztes nicht stabil ist und/oder könnte :

   • Beeinflussen Sie die Sicherheit des Patienten während der gesamten Studie
   • Beeinflussen Sie die Ergebnisse der Studie oder deren Interpretation
   • Behinderung der Fähigkeit des Patienten, die gesamte Dauer der Studie zu absolvieren
6. Anzeichen und/oder Symptome von Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
7. Patienten, die eine Langzeit-Sauerstoffbehandlung von >4,0 Liter/Minute (l/min) erhalten. Beim Einatmen von zusätzlichem Sauerstoff sollten die Patienten eine Oxyhämoglobin-Sättigung von ≥ 89 % aufweisen. Um in die Studie aufgenommen zu werden, müssen Patienten unter Langzeit-Sauerstofftherapie gehfähig sein und an Klinikbesuchen teilnehmen können.
8. Verwendung oder Notwendigkeit der chronischen Verwendung eines nicht-invasiven Überdruckbeatmungsgeräts (NIPPV). Hinweis: Patienten, die einen kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck (CPAP) für das Schlafapnoe-Syndrom anwenden, sind in der Studie zugelassen.
9. Vorgeschichte einer bekannten Immunschwächekrankheit, einschließlich eines positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus, HIV-1 oder HIV-2.
10. Aktive Lebererkrankung. Chronisch stabile Hepatitis B und C (einschließlich positiver Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper) oder andere stabile chronische Lebererkrankungen sind akzeptabel, wenn der Patient ansonsten die Eignungskriterien erfüllt. Eine stabile chronische Lebererkrankung ist definiert durch das Fehlen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose.
11. Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≥ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN), bestätigt durch wiederholte Tests während der Einlaufphase. Ein vorübergehender Anstieg des AST/ALT-Spiegels, der zum Zeitpunkt der Randomisierung abklingt, ist akzeptabel, wenn der Patient nach Ansicht des Prüfarztes keine aktive Lebererkrankung hat und andere Eignungskriterien erfüllt.
12. Eine parasitäre Helmintheninfektion, die innerhalb von 24 Wochen vor dem Datum der Einholung der Einverständniserklärung diagnostiziert wurde und nicht mit einer Standardtherapie behandelt wurde oder nicht darauf angesprochen hat.
13. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb des letzten Jahres, was die Interpretation der Studiendaten nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen kann.
14. Malignität, aktuell oder innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von angemessen behandeltem nicht-invasivem Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, das mehr als 1 Jahr vor Besuch 1 mit offensichtlichem Erfolg behandelt wurde. Verdacht auf Malignität oder undefiniert Neubildungen.
15. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes oder qualifizierten Beauftragten Anzeichen einer aktiven Tuberkulose (TB) aufweisen. Patienten mit einem kürzlich (innerhalb von 2 Jahren) erstmaligen oder neu positiven PPD-Test (Purified Protein Derivative) oder einem Quantiferon-Test müssen einen geeigneten Behandlungszyklus absolvieren, bevor sie für die Aufnahme in Betracht gezogen werden. Die Bewertung erfolgt gemäß dem örtlichen Versorgungsstandard und kann aus Anamnese und körperlichen Untersuchungen, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und/oder TB-Tests gemäß den örtlichen Richtlinien bestehen.
16. Patienten, die an einem intensiven (aktiven) COPD-Rehabilitationsprogramm teilnehmen oder für ein solches geplant sind (Patienten, die sich in der Erhaltungsphase eines Rehabilitationsprogramms befinden, sind zur Teilnahme berechtigt).
17. Patienten mit einer Vorgeschichte von chirurgischen oder endoskopischen (z. Klappen) Lungenvolumenreduktion innerhalb der 6 Monate vor der Einschreibung. Patienten mit anamnestischer partieller oder totaler Lungenresektion (Einzellappen- oder Segmentektomie ist akzeptabel).
18. Geplanter größerer chirurgischer Eingriff im Verlauf der Studie. Kleinere Wahlverfahren sind zulässig.
19. Vorgeschichte einer Anaphylaxie gegen Benralizumab oder eine andere biologische Therapie. Vorherige/begleitende Therapie
20. Erhalt von Blutprodukten oder Immunglobulinen innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
21. Erhalt eines vermarkteten oder in der Erprobung befindlichen biologischen Produkts aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Monaten oder 5 Halbwertszeiten vor der Randomisierung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
22. Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe 30 Tage vor der Randomisierung.
23. Chronische Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Methotrexat, Troleandomycin, Cyclosporin, Azathioprin, rektale Kortikosteroide und systemische Kortikosteroide) oder erwartete Notwendigkeit einer chronischen Anwendung während der Studie.

24. Chronischer Einsatz von Antibiotika, wenn die Behandlungsdauer < 9 Monate vor der Randomisierung beträgt (Besuch 3). Eine chronische Makrolid- oder andere Antibiotikatherapie ist zulässig, sofern der Patient vor der Randomisierung ≥ 9 Monate lang eine stabile Dosis/ein stabiles Regime erhalten hat und im vergangenen Jahr unter stabiler Therapie ≥ 2 COPD-Exazerbationen hatte. Wenn der Patient zuvor ein chronisches Antibiotikum erhalten hat, es aber nicht mehr einnimmt, kann der Patient erst 6 Wochen nach der letzten Dosis randomisiert werden.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

25. Erhalt eines nicht biologischen Prüfprodukts innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der Registrierung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
26. Erhalt von Benralizumab innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.

27. Bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Reaktionen auf einen Bestandteil der intraperitonealen (IP) Formulierung.

    Andere Ausschlüsse

28. Spende von Blut, Plasma oder Blutplättchen innerhalb der letzten 90 Tage vor der Einschreibung.
29. Schwangere, stillende oder stillende Frauen.
30. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
31. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

Einschränkungen des Lebensstils Frauen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmethoden ab der Einschreibung während der gesamten Studie und für mindestens 12 Wochen (≥ 5 Halbwertszeiten) nach der letzten Verabreichung des IP anwenden, wie in Einschlusskriterium 11 angegeben.

Die Patienten müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für 12 Wochen (≥ 5 Halbwertszeiten) nach der letzten IP-Dosis auf die Spende von Blut, Plasma oder Blutplättchen verzichten.

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