Base inmunológica de la actividad de benralizumab en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

Fumador actual o exfumador con antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes-año (1 paquete año = 20 cigarrillos fumados por día durante 1 año). (Nota: el uso de cigarrillos electrónicos [e-cigarette] no contribuye al recuento de paquete-año para la elegibilidad).

Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a muy grave con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) posbroncodilatador <0,70 y un FEV1 posbroncodilatador ≤ 65 % del valor normal previsto en la evaluación de la espirometría central de detección.

Antecedentes documentados de 2 o más exacerbaciones moderadas y/o graves de la EPOC en el último año que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos (al menos 3 días o una sola inyección de formulación de depósito) y/u hospitalización dentro de las 52 semanas anteriores a la inscripción.

1. Las agudizaciones tratadas únicamente con antibióticos no se consideran que cumplen el criterio a menos que se acompañen de tratamiento con corticoides sistémicos y/o hospitalización.
2. La hospitalización se define como un ingreso hospitalario de ≥ 24 horas en el hospital, en un área de observación, en el servicio de urgencias u otro centro de atención médica equivalente, según el país y el sistema de atención médica.
3. Se debe confirmar que las exacerbaciones previas ocurrieron mientras el paciente estaba en terapia de fondo estable con triple corticosteroide inhalado (ICS)/agonista beta2 de acción prolongada (LABA)/antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) para la EPOC y no como resultado de un paso hacia abajo en la terapia, es decir, cambio de terapia triple a terapia dual.

Uso documentado de terapia de base triple (ICS/LABA/LAMA) para la EPOC durante todo el año (52 semanas) antes de la inscripción.

1. ICS en una dosis aprobada para la EPOC o equivalente o superior a 250 mcg de propionato de fluticasona al día.
2. El paciente podría haber cambiado de terapia durante el año anterior y/o haber dejado la terapia durante períodos cortos de tiempo, aunque la duración acumulada total sin que el paciente estuviera usando la terapia de base triple (ICS/LABA/LAMA) no debe exceder los 2 meses.
3. El paciente debe estar en terapia/dosis estables durante los últimos 3 meses antes de la aleatorización. (Se permiten cambios de componentes individuales o cambios entre dispositivos siempre que el paciente siga recibiendo ICS/LABA/LAMA con una dosis aceptable de ICS).

Para los 30 pacientes que se asignarán al azar al tratamiento, los recuentos de eosinófilos en sangre deben ser ≥ 220 células/μL en la selección (laboratorio de Temple Hospital), respaldados por al menos 1 recuento histórico documentado de eosinófilos en sangre de ≥150 células/microlitro dentro de las 52 semanas posteriores a la inscripción . En ausencia de datos históricos, se debe obtener un recuento de eosinófilos en sangre adicional repitiendo la prueba durante el período de preinclusión (al menos con 4 semanas de diferencia) con un resultado de >=220 células/microlitro. Para los 15 pacientes del grupo de comparación, recuento de eosinófilos en sangre <150 células/microlitro en las pruebas de detección del laboratorio central. En ausencia de datos históricos, se debe obtener un recuento de eosinófilos en sangre adicional repitiendo la prueba durante el período de preinclusión (al menos con 4 semanas de diferencia) con un resultado de <150 células/microlitro.

Puntuación total de la prueba de evaluación de la EPOC (CAT) ≥ 15 en la Visita 1. Capacidad para leer y escribir en inglés.

Reproducción Prueba de embarazo negativa (suero) para pacientes mujeres en edad fértil en la Visita 1 (inscripción).

Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (confirmado por el investigador) desde la inscripción durante la duración del estudio y dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de IP. Las formas altamente efectivas de control de la natalidad incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal o transdérmica
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable o implantable
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• Abstinencia sexual, es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales (La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente).
• Pareja sexual vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual de la paciente del estudio WOCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía) Además de aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, WOCBP recibirá asesoramiento en cada visita sobre la importancia de practicar el control de la natalidad durante el transcurso del estudio y no quedar embarazada. Se realizarán pruebas de embarazo en orina y se documentará una prueba de embarazo negativa en cada visita a la clínica.

Las mujeres que no están en edad fértil se definen como mujeres esterilizadas permanentemente (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral) o posmenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante ≥12 meses antes de la fecha planificada de aleatorización sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Las mujeres menores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si la mujer ha tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción del tratamiento hormonal exógeno y los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico.
• Las mujeres ≥50 años se considerarán posmenopáusicas si la mujer ha estado amenorreica durante 12 meses o más después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad pulmonar clínicamente importante distinta de la EPOC (p. infección pulmonar activa, bronquiectasias clínicamente significativas, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, síndrome de hipoventilación asociado con obesidad, cáncer de pulmón, deficiencia de alfa 1 antitripsina y discinesia ciliar primaria).
2. Diagnóstico actual de asma según la Iniciativa Global para el Asma (GINA) u otras pautas aceptadas, antecedentes previos de asma o superposición de asma y EPOC según GINA/Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva (GOLD). Los antecedentes infantiles de asma están permitidos y definidos como asma diagnosticada y resuelta (es decir, que no requiera el uso de ningún medicamento de mantenimiento o rescate) antes de los 18 años.
3. Hallazgos radiológicos sugestivos de una enfermedad respiratoria distinta de la EPOC que contribuye a los síntomas respiratorios del paciente. Hallazgos radiológicos de un nódulo pulmonar solitario sin seguimiento apropiado y demostración de estabilidad según el estándar de atención o hallazgos sugestivos de infección aguda.
4. Otra enfermedad pulmonar o sistémica diagnosticada que se asocia con recuentos elevados de eosinófilos periféricos (p. aspergilosis/micosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis eosinofílica con poliangitis, síndrome hipereosinofílico).

5. Cualquier trastorno, incluidos, entre otros, los cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales, neurológicos, musculoesqueléticos, infecciosos, endocrinos, metabólicos, hematológicos, psiquiátricos o impedimentos físicos importantes que no sean estables en opinión del investigador y/o puedan :

   • Afectar la seguridad del paciente durante todo el estudio.
   • Influir en los hallazgos del estudio o su interpretación.
   • Impedir la capacidad del paciente para completar toda la duración del estudio.
6. Signos y/o síntomas de cor pulmonale y/o insuficiencia ventricular derecha.
7. Pacientes que reciben tratamiento con oxígeno a largo plazo >4,0 litros/minuto (L/min). Mientras respiran oxígeno suplementario, los pacientes deben demostrar una saturación de oxihemoglobina ≥ 89 %. Para ser admitidos en el estudio, los pacientes que reciben oxigenoterapia a largo plazo deben ser ambulatorios y poder asistir a las visitas clínicas.
8. Uso, o necesidad de uso crónico, de cualquier dispositivo de ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV). Nota: Los pacientes que usan presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) para el síndrome de apnea del sueño están permitidos en el estudio.
9. Antecedentes de trastorno de inmunodeficiencia conocido, incluida una prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH-1 o VIH-2.
10. Enfermedad hepática activa. La hepatitis B y C crónica estable (incluidas las pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C) u otra enfermedad hepática crónica estable son aceptables si el paciente cumple con los criterios de elegibilidad. La enfermedad hepática crónica estable se define por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
11. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior normal (ULN), confirmado por pruebas repetidas durante el período de preinclusión. El aumento transitorio del nivel de AST/ALT que se resuelve en el momento de la aleatorización es aceptable si, en opinión del investigador, el paciente no tiene una enfermedad hepática activa y cumple con otros criterios de elegibilidad.
12. Una infección parasitaria por helmintos diagnosticada dentro de las 24 semanas anteriores a la fecha en que se obtuvo el consentimiento informado que no ha sido tratada o no ha respondido a la terapia de atención estándar.
13. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el último año, lo que puede comprometer la interpretación de los datos del estudio a juicio del investigador.
14. Neoplasia maligna, actual o en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales y de células escamosas no invasivo tratado adecuadamente o carcinoma in situ de cuello uterino tratado con éxito aparente más de 1 año antes de la Visita 1. Sospecha de malignidad o indefinido neoplasias
15. Pacientes que, en opinión del investigador o de la persona designada calificada, tengan evidencia de Tuberculosis (TB) activa. Los pacientes con una prueba de derivado de proteína purificada (PPD) o prueba de Quantiferon reciente (dentro de los 2 años) por primera vez o recientemente positiva deben completar un ciclo de tratamiento adecuado antes de ser considerados para la inscripción. La evaluación se realizará de acuerdo con el estándar de atención local y puede consistir en un historial y exámenes físicos, radiografías de tórax y/o prueba de TB según lo determinen las pautas locales.
16. Pacientes que participan o están programados para un programa intensivo (activo) de rehabilitación de la EPOC (los pacientes que se encuentran en la fase de mantenimiento de un programa de rehabilitación son elegibles para participar).
17. Pacientes con antecedentes de cirugía o endoscopia (p. válvulas) reducción del volumen pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Pacientes con antecedentes de resección pulmonar parcial o total (se acepta un solo lóbulo o segmentectomía).
18. Procedimiento quirúrgico mayor programado durante el curso del estudio. Se permiten procedimientos electivos menores.
19. Antecedentes de anafilaxia a benralizumab o cualquier otra terapia biológica. Terapia previa/concomitante
20. Recepción de hemoderivados o inmunoglobulinas en los 30 días anteriores a la aleatorización.
21. Recepción de cualquier producto biológico comercializado o en investigación por cualquier motivo dentro de los 4 meses o 5 semividas antes de la aleatorización, lo que sea más largo.
22. Recepción de vacunas vivas atenuadas 30 días antes de la aleatorización.
23. Uso crónico de medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros: metotrexato, troleandomicina, ciclosporina, azatioprina, corticosteroides rectales y corticosteroides sistémicos) o necesidad esperada de uso crónico durante el estudio.

24. Uso crónico de antibióticos si la duración del tratamiento es <9 meses antes de la aleatorización (Visita 3). Se permite la terapia crónica con macrólidos u otros antibióticos siempre que el paciente haya estado en una dosis/régimen estable durante ≥ 9 meses antes de la aleatorización y haya tenido ≥ 2 exacerbaciones de la EPOC en el último año mientras estaba en terapia estable. Si el paciente anteriormente tomaba antibióticos de forma crónica pero ya no los toma, el paciente no puede ser aleatorizado hasta 6 semanas después de la última dosis.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

25. Recepción de cualquier producto no biológico en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias antes de la inscripción, lo que sea más largo.
26. Recibo de benralizumab dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.

27. Antecedentes conocidos de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación intraperitoneal (IP).

    Otras exclusiones

28. Donación de sangre, plasma o plaquetas en los últimos 90 días antes de la inscripción.
29. Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes.
30. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
31. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Restricciones en el estilo de vida Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la inscripción durante todo el estudio y durante al menos 12 semanas (≥ 5 vidas medias) después de la última administración del PI, como se establece en el criterio de inclusión 11.

Los pacientes deben abstenerse de donar sangre, plasma o plaquetas desde el momento del consentimiento informado y durante 12 semanas (≥ 5 vidas medias) después de la última dosis de IP.

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