Base Imunológica para a Atividade do Benralizumabe na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Critério de inclusão:

Fumante atual ou ex-fumante com história tabágica ≥10 maços-ano (1 maço ano = 20 cigarros fumados por dia durante 1 ano). (Observação: o uso de cigarro eletrônico [e-cigarette] não contribui para a contagem do ano-maço para elegibilidade).

História de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) moderada a muito grave com volume expiratório forçado pós-broncodilatador no primeiro segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) <0,70 e VEF1 pós-broncodilatador ≤ 65% do valor normal previsto na triagem avaliação espirométrica central.

História documentada de 2 ou mais exacerbações de DPOC moderadas e/ou graves no último ano que requereram tratamento com corticosteroides sistêmicos (pelo menos 3 dias ou uma única injeção de formulação de depósito) e/ou hospitalização dentro de 52 semanas antes da inscrição.

1. Exacerbações tratadas apenas com antibióticos não são consideradas como preenchendo o critério, a menos que sejam acompanhadas de tratamento com corticosteroides sistêmicos e/ou hospitalização.
2. A hospitalização é definida como uma internação ≥ 24 horas no hospital, em uma área de observação, departamento de emergência ou outro estabelecimento de saúde equivalente, dependendo do país e do sistema de saúde.
3. Exacerbações anteriores devem ser confirmadas como tendo ocorrido enquanto o paciente estava em terapia de base estável com Corticosteroide Inalatório (ICS)/Beta2-Agonista de Longa Ação (LABA)/Agonista Muscarínico de Longa Ação (LAMA) estável para DPOC e não como resultado de um degrau diminuir na terapia, ou seja, mudar de terapia tripla para dupla.

Uso documentado de terapia de base tripla (ICS/LABA/LAMA) para DPOC ao longo do ano (52 semanas) antes da inscrição.

1. ICS em uma dose aprovada para DPOC ou equivalente ou superior a 250 mcg de propionato de fluticasona diariamente.
2. O paciente pode ter trocado de terapia durante o ano anterior e/ou parado por curtos períodos de tempo, embora a duração cumulativa total em que o paciente não estava usando terapia de fundo tripla (ICS/LABA/LAMA) não deva exceder 2 meses.
3. O paciente deve estar em terapia/doses estáveis ​​nos últimos 3 meses antes da randomização. (Mudanças de componentes individuais ou trocas entre dispositivos são permitidas desde que o paciente permaneça em ICS/LABA/LAMA com uma dose aceitável de ICS).

Para os 30 pacientes que serão randomizados para tratamento, a contagem de eosinófilos no sangue deve ser ≥ 220 células/μL na triagem (laboratório do Hospital Temple), apoiada por pelo menos 1 contagem histórica documentada de eosinófilos no sangue de ≥150 células/microlitro dentro de 52 semanas após a inscrição . Na ausência de dados históricos, uma contagem adicional de eosinófilos no sangue deve ser obtida repetindo o teste durante o período inicial (pelo menos 4 semanas de intervalo) com um resultado >=220 células/microlitro. Para os 15 pacientes no grupo de comparação, contagem de eosinófilos no sangue <150 células/microlitro no exame de laboratório central de triagem. Na ausência de dados históricos, uma contagem adicional de eosinófilos no sangue deve ser obtida repetindo o teste durante o período inicial (pelo menos 4 semanas de intervalo) com um resultado <150 células/microlitro.

Pontuação total do teste de avaliação de DPOC (CAT) ≥ 15 na Visita 1. Capacidade de ler e escrever em inglês.

Reprodução Teste de gravidez negativo (soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar na Visita 1 (inscrição).

As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (confirmado pelo investigador) desde a inscrição durante a duração do estudo e dentro de 12 semanas após a última dose de IP. Formas altamente eficazes de controle de natalidade incluem:

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação - oral, intravaginal ou transdérmica
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação - oral, injetável ou implantável
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• Abstinência sexual, ou seja, abstenção de relações sexuais heterossexuais (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente).
• Parceiro sexual vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do paciente do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico) Além de concordar em usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade, o WOCBP será aconselhado em cada visita sobre a importância de praticar o controle de natalidade durante o estudo e não engravidar. O teste de gravidez na urina será realizado e um teste de gravidez negativo documentado em cada visita clínica.

Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres permanentemente esterilizadas (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral) ou que estão na pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorreicas por ≥12 meses antes da data planejada de randomização sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres com menos de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção do tratamento hormonal exógeno e níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa.
• As mulheres com idade igual ou superior a 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todo o tratamento hormonal exógeno.

Critério de exclusão:

1. Doença pulmonar clinicamente importante diferente da DPOC (p. infecção pulmonar ativa, bronquiectasia clinicamente significativa, fibrose pulmonar, fibrose cística, síndrome de hipoventilação associada à obesidade, câncer de pulmão, deficiência de alfa 1 antitripsina e discinesia ciliar primária).
2. Diagnóstico atual de asma de acordo com a Global Initiative for Asthma (GINA) ou outras diretrizes aceitas, história prévia de asma ou sobreposição asma-DPOC de acordo com GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). A história infantil de asma é permitida e definida como asma diagnosticada e resolvida (i.e. não necessitando de qualquer medicação de manutenção ou resgate) antes dos 18 anos.
3. Achados radiológicos sugestivos de uma doença respiratória diferente da DPOC que está contribuindo para os sintomas respiratórios do paciente. Achados radiológicos de nódulo pulmonar solitário sem acompanhamento adequado e demonstração de estabilidade conforme padrão de atendimento ou achados sugestivos de infecção aguda.
4. Outra doença pulmonar ou sistêmica diagnosticada associada a contagens periféricas elevadas de eosinófilos (p. aspergilose/micose broncopulmonar alérgica, granulomatose eosinofílica com poliangeíte, síndrome hipereosinofílica).

5. Qualquer distúrbio, incluindo, mas não limitado a, comprometimento cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, musculoesquelético, infeccioso, endócrino, metabólico, hematológico, psiquiátrico ou físico grave que não seja estável na opinião do investigador e/ou possa :

   • Afeta a segurança do paciente durante todo o estudo
   • Influenciar os resultados do estudo ou sua interpretação
   • Impedir a capacidade do paciente de completar toda a duração do estudo
6. Sinais e/ou sintomas de cor pulmonale e/ou insuficiência ventricular direita.
7. Pacientes recebendo tratamento prolongado com oxigênio >4,0 litros/minuto (L/min). Enquanto respiram oxigênio suplementar, os pacientes devem demonstrar uma saturação de oxi-hemoglobina ≥ 89%. Para serem admitidos no estudo, os pacientes em oxigenoterapia de longo prazo devem estar ambulatoriais e poder comparecer às consultas clínicas.
8. Uso, ou necessidade de uso crônico, de qualquer dispositivo de ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP). Nota: Os pacientes que usam pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) para a síndrome da apneia do sono são permitidos no estudo.
9. História de distúrbio de imunodeficiência conhecido, incluindo um teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana, HIV-1 ou HIV-2.
10. Doença hepática ativa. Hepatite B e C crônica estável (incluindo teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo da hepatite C) ou outra doença hepática crônica estável são aceitáveis ​​se o paciente atender aos critérios de elegibilidade. A doença hepática crônica estável é definida pela ausência de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose.
11. Nível de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior do normal (ULN), confirmado por testes repetidos durante o período inicial. O aumento transitório do nível de AST/ALT que desaparece no momento da randomização é aceitável se, na opinião do investigador, o paciente não tiver uma doença hepática ativa e atender a outros critérios de elegibilidade.
12. Uma infecção parasitária por helmintos diagnosticada dentro de 24 semanas antes da data de obtenção do consentimento informado que não foi tratada ou não respondeu à terapia padrão de atendimento.
13. Histórico de abuso de álcool ou drogas no último ano, o que pode comprometer a interpretação dos dados do estudo conforme julgado pelo investigador.
14. Malignidade, atual ou nos últimos 5 anos, exceto para carcinoma basocelular e espinocelular não invasivo adequadamente tratado da pele ou carcinoma cervical in situ tratado com sucesso aparente mais de 1 ano antes da visita 1. Malignidade suspeita ou indefinida neoplasias.
15. Pacientes que, na opinião do investigador ou pessoa designada, têm evidência de tuberculose ativa (TB). Pacientes com um teste de derivado de proteína purificada (PPD) recente (dentro de 2 anos) pela primeira vez ou recentemente positivo ou teste de Quantiferon precisam concluir um curso de tratamento apropriado antes de serem considerados para inscrição. A avaliação será de acordo com o padrão de atendimento local e pode consistir em histórico e exames físicos, radiografia de tórax e/ou teste de TB conforme determinado pelas diretrizes locais.
16. Pacientes que participam ou agendados para um programa intensivo (ativo) de reabilitação de DPOC (pacientes que estão na fase de manutenção de um programa de reabilitação são elegíveis para participar).
17. Pacientes com histórico de cirurgia ou endoscopia (p. válvulas) redução do volume pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição. Pacientes com história de ressecção parcial ou total do pulmão (lobo único ou segmentectomia é aceitável).
18. Procedimento cirúrgico de grande porte agendado durante o curso do estudo. Pequenos procedimentos eletivos são permitidos.
19. História de anafilaxia ao benralizumabe ou qualquer outra terapia biológica. Terapia prévia/concomitante
20. Recebimento de hemoderivados ou imunoglobulinas até 30 dias antes da randomização.
21. Recebimento de qualquer produto biológico comercializado ou experimental por qualquer motivo dentro de 4 meses ou 5 meias-vidas antes da randomização, o que for mais longo.
22. Recebimento de vacinas vivas atenuadas 30 dias antes da randomização.
23. Uso crônico de medicação imunossupressora (incluindo, entre outros: metotrexato, troleandomicina, ciclosporina, azatioprina, corticosteroides retais e corticosteroides sistêmicos) ou necessidade esperada de uso crônico durante o estudo.

24. Uso crônico de antibióticos se a duração do tratamento for <9 meses antes da randomização (Visita 3). Macrólidos crônicos ou outra terapia com antibióticos são permitidos desde que o paciente esteja em uma dose/regime estável por ≥ 9 meses antes da randomização e tenha tido ≥ 2 exacerbações de DPOC no último ano durante o tratamento estável. Se o paciente estava anteriormente tomando antibiótico crônico, mas não o está mais tomando, o paciente não pode ser randomizado até 6 semanas após a última dose.

    Experiência anterior/concorrente em estudos clínicos

25. Recebimento de qualquer produto não biológico experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for mais longo.
26. Recebimento de benralizumabe até 12 meses antes da inscrição.

27. História conhecida de alergia ou reação a qualquer componente da formulação intraperitoneal (IP).

    Outras exclusões

28. Doação de sangue, plasma ou plaquetas nos últimos 90 dias antes da inscrição.
29. Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes.
30. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
31. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

Restrições de estilo de vida As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a inscrição ao longo do estudo e por pelo menos 12 semanas (≥ 5 meias-vidas) após a última administração do IP, conforme estabelecido no critério de inclusão 11.

Os pacientes devem se abster de doar sangue, plasma ou plaquetas a partir do momento do consentimento informado e por 12 semanas (≥ 5 meias-vidas) após a última dose de IP.

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