Immunologisk grunnlag for Benralizumab-aktivitet ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

Inklusjonskriterier:

Nåværende røyker eller eks-røyker med en tobakkshistorie på ≥10 pakkeår (1 pakkeår = 20 sigaretter røykt per dag i 1 år). (Merk: bruk av elektronisk sigarett [e-sigarett] bidrar ikke til antall pakkeår for kvalifisering).

Anamnese med moderat til svært alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et post-bronkodilaterende tvungen ekspirasjonsvolum i det første sekundet (FEV1)/tvungen vitalkapasitet (FVC) <0,70 og en post-bronkodilator FEV1 ≤ 65 % av antatt normalverdi ved screening av sentral spirometrivurdering.

Dokumentert historie med 2 eller flere moderate og/eller alvorlige KOLS-eksaserbasjoner i løpet av det siste året som krevde behandling med systemiske kortikosteroider (minst 3 dager eller en enkelt depotinjeksjon) og/eller sykehusinnleggelse innen 52 uker før innskrivning.

1. Eksacerbasjoner behandlet med antibiotika alene anses ikke å oppfylle kriteriet med mindre det er ledsaget av behandling med systemiske kortikosteroider og/eller sykehusinnleggelse.
2. Sykehusinnleggelse er definert som døgninnleggelse ≥ 24 timer på sykehus, i et observasjonsområde, akuttmottaket eller annen tilsvarende helseinstitusjon avhengig av land og helsevesen.
3. Tidligere eksacerbasjoner bør bekreftes å ha oppstått mens pasienten var på stabil trippel inhalert kortikosteroid (ICS)/langtidsvirkende beta2-agonist (LABA)/langtidsvirkende muskarinantagonist (LAMA) bakgrunnsbehandling for KOLS og ikke som et resultat av et trinn ned i terapi, dvs. skifte fra trippel til dobbel terapi.

Dokumentert bruk av trippel (ICS/LABA/LAMA) bakgrunnsterapi for KOLS gjennom hele året (52 uker) før innskrivning.

1. ICS i en dose godkjent for KOLS eller tilsvarende eller mer enn 250 mcg flutikasonpropionat daglig.
2. Pasienten kunne ha byttet behandling i løpet av det foregående året og/eller trappet ned i korte perioder, selv om den totale kumulative varigheten som pasienten ikke brukte trippel (ICS/LABA/LAMA) bakgrunnsterapi ikke må overstige 2 måneder.
3. Pasienten må ha stabil behandling/doser de siste 3 månedene før randomisering. (Endringer av individuelle komponenter eller bytter mellom enheter er tillatt så lenge pasienten forblir på ICS/LABA/LAMA med en akseptabel ICS-dose).

For de 30 pasientene som vil bli randomisert til behandling, må eosinofiltall i blod være ≥ 220 celler/μL ved screening (Temple Hospital lab), støttet av minst 1 dokumentert historisk blod-eosinofiltall på ≥150 celler/mikroliter innen 52 uker etter registrering . I mangel av historiske data, må et ekstra blod-eosinofiltall oppnås ved å gjenta testen i løpet av innkjøringsperioden (minst 4 ukers mellomrom) med et resultat på >=220 celler/mikroliter. For de 15 pasientene i sammenligningsgruppen var eosinofiltall i blod <150 celler/mikroliter ved screening sentral laboratorietesting. I mangel av historiske data, må et ekstra blod-eosinofiltall oppnås ved å gjenta testen i løpet av innkjøringsperioden (minst 4 ukers mellomrom) med et resultat på <150 celler/mikroliter.

COPD assessment test (CAT) total score ≥ 15 ved besøk 1. Evne til å lese og skrive engelsk.

Reproduksjon Negativ graviditetstest (serum) for kvinnelige pasienter i fertil alder ved besøk 1 (påmelding).

Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (bekreftet av etterforskeren) fra påmelding gjennom hele studiens varighet og innen 12 uker etter siste dose av IP. Svært effektive former for prevensjon inkluderer:

• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning - oral, intravaginal eller transdermal
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning - oral, injiserbar eller implanterbar
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon
• Seksuell avholdenhet, det vil si å avstå fra heteroseksuelt samleie (påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten.)
• Vasektomisert seksuell partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til WOCBP-studiepasienten og at den vasektomiserte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess) I tillegg til å godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon, vil WOCBP bli konsultert på hvert besøk angående viktigheten av å praktisere prevensjon i løpet av studien og ikke bli gravid. Det vil bli utført uringraviditetstest og en negativ graviditetstest dokumentert ved hvert klinikkbesøk.

Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som kvinner som enten er permanent steriliserte (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi), eller som er postmenopausale. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale dersom kvinnen har vært amenoréisk i ≥12 måneder før planlagt randomiseringsdato uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

• Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom kvinnen har vært amenoréisk i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogen hormonbehandling og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området.
• Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale dersom kvinnen har vært amenoréisk i 12 måneder eller mer etter seponering av all eksogen hormonbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre klinisk viktige lungesykdommer enn KOLS (f. aktiv lungeinfeksjon, klinisk signifikant bronkiektasi, lungefibrose, cystisk fibrose, hypoventilasjonssyndrom assosiert med fedme, lungekreft, alfa 1 anti-trypsin-mangel og primær ciliær dyskinesi).
2. Gjeldende astmadiagnose i henhold til Global Initiative for Asthma (GINA) eller andre aksepterte retningslinjer, tidligere astmahistorie eller astma-KOLS overlapping i henhold til GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Barndomshistorie med astma er tillatt og definert som astma diagnostisert og løst (dvs. ikke krever bruk av vedlikeholds- eller redningsmedisiner) før fylte 18 år.
3. Radiologiske funn som tyder på en annen luftveissykdom enn KOLS som bidrar til pasientens luftveissymptomer. Radiologiske funn av en enslig lungeknute uten passende oppfølging og demonstrasjon av stabilitet i henhold til standard behandling eller funn som tyder på akutt infeksjon.
4. En annen diagnostisert lunge- eller systemisk sykdom som er assosiert med forhøyet perifert eosinofiltall (f. allergisk bronkopulmonal aspergillose/mykose, eosinofil granulomatose med polyangiitt, ​​hypereosinofilt syndrom).

5. Enhver lidelse, inkludert, men ikke begrenset til, kardiovaskulær, gastrointestinal, lever, nyre, nevrologisk, muskel-skjelett, smittsom, endokrin, metabolsk, hematologisk, psykiatrisk eller større fysisk svekkelse som ikke er stabil etter etterforskerens oppfatning og/eller kan :

   • Påvirke sikkerheten til pasienten gjennom hele studien
   • Påvirke funnene av studien eller deres tolkning
   • Hindre pasientens evne til å fullføre hele varigheten av studien
6. Tegn og/eller symptomer på cor pulmonale og/eller høyre ventrikkelsvikt.
7. Pasienter som får langvarig oksygenbehandling >4,0 liter/minutt (L/min). Mens de puster ekstra oksygen, bør pasienter vise en oksyhemoglobinmetning ≥ 89 %. For å bli tatt opp i studien må pasienter på langvarig oksygenbehandling være ambulerende og kunne delta på klinikkbesøk.
8. Bruk, eller behov for kronisk bruk, av ethvert ikke-invasivt positivt trykkventilasjonsapparat (NIPPV). Merk: Pasienter som bruker kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) for søvnapnésyndrom er tillatt i studien.
9. Anamnese med kjent immunsviktforstyrrelse inkludert en positiv test for humant immunsviktvirus, HIV-1 eller HIV-2.
10. Aktiv leversykdom. Kronisk stabil hepatitt B og C (inkludert positiv testing for hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoff), eller annen stabil kronisk leversykdom er akseptable dersom pasienten ellers oppfyller kvalifikasjonskriteriene. Stabil kronisk leversykdom er definert ved fravær av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott, eller skrumplever.
11. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) nivå ≥ 3 ganger øvre normalgrense (ULN), bekreftet ved gjentatt testing i løpet av innkjøringsperioden. Forbigående økning av ASAT/ALT-nivå som går over ved randomiseringstidspunktet er akseptabelt dersom pasienten etter utrederens mening ikke har en aktiv leversykdom og oppfyller andre kvalifikasjonskriterier.
12. En helminth-parasittisk infeksjon diagnostisert innen 24 uker før datoen informert samtykke innhentes som ikke har blitt behandlet med eller ikke har respondert på standardbehandling.
13. Historikk med alkohol- eller narkotikamisbruk i løpet av det siste året, noe som kan kompromittere tolkningen av studiedataene som vurderes av etterforskeren.
14. Malignitet, nåværende eller i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-invasivt basalcelle- og plateepitelkarsinom i huden eller cervical carcinoma-in-situ behandlet med tilsynelatende suksess mer enn 1 år før besøk 1. Mistenkt malignitet eller udefinert neoplasmer.
15. Pasienter som, etter etterforskerens eller den kvalifiserte utpekte, har bevis for aktiv tuberkulose (TB). Pasienter med en nylig (innen 2 år) førstegangs eller nylig positiv renset proteinderivattest (PPD) eller Quantiferon-test må fullføre et passende behandlingsforløp før de vurderes for registrering. Evaluering vil være i henhold til den lokale standarden for omsorg og kan bestå av anamnese og fysiske undersøkelser, røntgen av thorax og/eller TB-test som bestemt av lokale retningslinjer.
16. Pasienter som deltar i, eller er planlagt for, et intensivt (aktivt) KOLS-rehabiliteringsprogram (pasienter som er i vedlikeholdsfasen av et rehabiliteringsprogram er kvalifisert til å delta).
17. Pasienter med en historie med kirurgiske eller endoskopiske (f. ventiler) reduksjon av lungevolum innen 6 måneder før registrering. Pasienter med en historie med delvis eller total lungereseksjon (enkeltlapp eller segmentektomi er akseptabelt).
18. Planlagt større kirurgisk prosedyre i løpet av studien. Mindre valgfrie prosedyrer er tillatt.
19. Anamnese med anafylaksi til benralizumab eller annen biologisk behandling. Tidligere/samtidig behandling
20. Mottak av blodprodukter eller immunglobuliner innen 30 dager før randomisering.
21. Mottak av ethvert markedsført eller undersøkelsesbasert biologisk produkt av en eller annen grunn innen 4 måneder eller 5 halveringstider før randomisering, avhengig av hva som er lengst.
22. Mottak av levende svekkede vaksiner 30 dager før randomisering.
23. Kronisk bruk av immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til: metotreksat, troleandomycin, ciklosporin, azatioprin, rektale kortikosteroider og systemiske kortikosteroider) eller forventet behov for kronisk bruk under studien.

24. Kronisk bruk av antibiotika dersom behandlingsvarigheten er <9 måneder før randomisering (besøk 3). Kronisk makrolidbehandling eller annen antibiotikabehandling er tillatt forutsatt at pasienten har vært på en stabil dose/regime i ≥ 9 måneder før randomisering og har hatt ≥ 2 KOLS-eksaserbasjoner det siste året under stabil behandling. Hvis pasienten tidligere har vært på kronisk antibiotika, men ikke lenger tar det, kan pasienten ikke randomiseres før 6 uker etter siste dose.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

25. Mottak av ethvert ikke-biologisk undersøkelsesprodukt innen 30 dager eller 5 halveringstider før registrering, avhengig av hva som er lengst.
26. Mottak av benralizumab innen 12 måneder før påmelding.

27. Kjent historie med allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i den intraperitoneale (IP) formuleringen.

    Andre unntak

28. Donasjon av blod, plasma eller blodplater i løpet av de siste 90 dagene før påmelding.
29. Gravide, ammende eller ammende kvinner.
30. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
31. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

Livsstilsbegrensninger Kvinner i fertil alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra registrering gjennom hele studien og i minst 12 uker (≥ 5 halveringstider) etter siste administrering av IP, som angitt i inklusjonskriterium 11.

Pasienter må avstå fra å donere blod, plasma eller blodplater fra tidspunktet for informert samtykke og i 12 uker (≥ 5 halveringstider) etter siste dose av IP.

-