Immunologiczne podstawy działania benralizumabu w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP)

Kryteria przyjęcia:

Aktualny lub były palacz z historią palenia tytoniu ≥10 paczkolat (1 paczkorok = 20 papierosów wypalanych dziennie przez 1 rok). (Uwaga: używanie elektronicznego papierosa [e-papierosa] nie ma wpływu na liczbę paczkolat w celu kwalifikowalności).

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) w wywiadzie z natężoną objętością wydechową w pierwszej sekundzie (FEV1) po podaniu leku rozszerzającego oskrzela / natężoną pojemnością życiową (FVC) <0,70 i FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela ≤ 65% wartości należnej przy przesiewowej ocenie spirometrii centralnej.

Udokumentowana historia 2 lub więcej umiarkowanych i/lub ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu ostatniego roku, które wymagały leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (co najmniej 3 dni lub pojedyncze wstrzyknięcie preparatu depot) i/lub hospitalizacji w ciągu 52 tygodni przed włączeniem.

1. Zaostrzeń leczonych samymi antybiotykami nie uważa się za spełniające kryterium, chyba że towarzyszy im leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami i/lub hospitalizacja.
2. Hospitalizacja jest zdefiniowana jako pobyt pacjenta w szpitalu trwający ≥ 24 godziny w szpitalu, na polu obserwacyjnym, na oddziale ratunkowym lub w innej równoważnej placówce opieki zdrowotnej, w zależności od kraju i systemu opieki zdrowotnej.
3. Należy potwierdzić, że wcześniejsze zaostrzenia wystąpiły, gdy pacjent stosował stabilną terapię podstawową w postaci potrójnego wziewnego kortykosteroidu (ICS)/długo działającego beta2-mimetyku (LABA)/długo działającego antagonisty muskarynowego (LAMA), a nie w wyniku etapu dół w terapii, czyli przejście z terapii potrójnej na podwójną.

Udokumentowane stosowanie potrójnej (ICS/LABA/LAMA) podstawowej terapii POChP przez cały rok (52 tygodnie) przed włączeniem do badania.

1. ICS w dawce zatwierdzonej dla POChP lub równoważnej lub większej niż 250 mcg propionianu flutikazonu dziennie.
2. Pacjent mógł zmienić terapie w ciągu ostatniego roku i/lub zrezygnować na krótki okres czasu, chociaż całkowity łączny czas, przez jaki pacjent nie stosował potrójnej terapii podstawowej (ICS/LABA/LAMA), nie może przekraczać 2 miesięcy.
3. Pacjent musi być na stabilnej terapii/dawkach przez ostatnie 3 miesiące przed randomizacją. (Zmiany poszczególnych składników lub zamiany między urządzeniami są dozwolone, o ile pacjent pozostaje na ICS/LABA/LAMA z akceptowalną dawką ICS).

W przypadku 30 pacjentów, którzy zostaną losowo przydzieleni do leczenia, liczba eozynofilów we krwi musi wynosić ≥ 220 komórek/μl podczas badania przesiewowego (laboratorium Temple Hospital), poparta co najmniej 1 udokumentowaną historyczną liczbą eozynofilów we krwi wynoszącą ≥ 150 komórek/mikrolitr w ciągu 52 tygodni od włączenia . W przypadku braku danych historycznych należy uzyskać dodatkową liczbę eozynofili we krwi, powtarzając badanie w okresie docierania (w odstępie co najmniej 4 tygodni) z wynikiem >=220 komórek/mikrolitr. U 15 pacjentów z grupy porównawczej liczba eozynofili we krwi <150 komórek/mikrolitr podczas przesiewowego badania w laboratorium centralnym. W przypadku braku danych historycznych należy uzyskać dodatkową liczbę eozynofili we krwi, powtarzając badanie w okresie docierania (w odstępie co najmniej 4 tygodni) z wynikiem <150 komórek/mikrolitr.

Całkowity wynik testu oceniającego POChP (CAT) ≥ 15 na wizycie 1. Umiejętność czytania i pisania w języku angielskim.

Reprodukcja Negatywny test ciążowy (surowica) pacjentek w wieku rozrodczym podczas wizyty 1 (wpis).

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (potwierdzonej przez badacza) od momentu włączenia do badania przez cały czas trwania badania oraz w ciągu 12 tygodni po ostatniej dawce IP. Wysoce skuteczne formy kontroli urodzeń obejmują:

• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji – doustna, dopochwowa lub przezskórna
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji – doustna, w postaci wstrzyknięć lub implantów
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów
• Abstynencja seksualna, tj. powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego (Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjenta).
• Partner seksualny po wazektomii (pod warunkiem, że partner ten jest jedynym partnerem seksualnym pacjenta badanego przez WOCBP i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji) Oprócz wyrażenia zgody na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, WOCBP udzieli porad w każdej wizyty na temat znaczenia stosowania kontroli urodzeń w trakcie badania i unikania zajścia w ciążę. Podczas każdej wizyty w przychodni zostanie przeprowadzony test ciążowy z moczu i udokumentowany negatywny wynik testu ciążowego.

Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety, które zostały trwale wysterylizowane (histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajników) lub które są po menopauzie. Kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie będą miały miesiączki przez ≥12 miesięcy przed planowaną datą randomizacji bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej, a poziomy hormonu folikulotropowego (FSH) będą w zakresie pomenopauzalnym.
• Kobiety w wieku ≥50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli kobieta nie miała miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego.

Kryteria wyłączenia:

1. Klinicznie istotna choroba płuc inna niż POChP (np. czynne zakażenie płuc, klinicznie istotne rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, zespół hipowentylacji związany z otyłością, rak płuc, niedobór alfa 1 antytrypsyny i pierwotna dyskineza rzęsek).
2. Obecna diagnoza astmy zgodnie z Global Initiative for Asthma (GINA) lub innymi przyjętymi wytycznymi, wcześniejsza historia astmy lub nakładanie się astmy i POChP zgodnie z GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Astma w wywiadzie w dzieciństwie jest dopuszczalna i definiowana jako rozpoznanie i ustąpienie astmy (tj. niewymagające stosowania jakichkolwiek leków podtrzymujących lub doraźnych) przed ukończeniem 18 roku życia.
3. Wyniki radiologiczne sugerujące chorobę układu oddechowego inną niż POChP, która przyczynia się do objawów ze strony układu oddechowego pacjenta. Wyniki radiologiczne pojedynczego guzka płucnego bez odpowiedniej obserwacji i wykazania stabilności zgodnie ze standardem opieki lub wyniki sugerujące ostrą infekcję.
4. Inna zdiagnozowana choroba płuc lub układowa, która jest związana z podwyższoną liczbą eozynofilów obwodowych (np. alergiczna aspergiloza/grzybica oskrzelowo-płucna, ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń, zespół hipereozynofilowy).

5. Wszelkie zaburzenia, w tym między innymi zaburzenia sercowo-naczyniowe, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe, nerkowe, neurologiczne, mięśniowo-szkieletowe, zakaźne, endokrynologiczne, metaboliczne, hematologiczne, psychiatryczne lub poważne upośledzenie fizyczne, które w opinii badacza nie są stabilne i/lub mogą :

   • Wpływają na bezpieczeństwo pacjenta przez cały czas trwania badania
   • Wpływać na wyniki badania lub ich interpretację
   • Utrudniać pacjentowi zdolność do ukończenia całego czasu trwania badania
6. Oznaki i/lub objawy serca płucnego i/lub niewydolności prawej komory.
7. Pacjenci otrzymujący długotrwałe leczenie tlenem >4,0 litrów/minutę (l/min). Podczas oddychania dodatkowym tlenem pacjenci powinni wykazywać wysycenie oksyhemoglobiny ≥ 89%. Aby zostać dopuszczonym do badania, pacjenci poddawani długotrwałej tlenoterapii muszą być mobilni i mieć możliwość uczestniczenia w wizytach w poradni.
8. Używanie lub potrzeba ciągłego używania jakiegokolwiek nieinwazyjnego urządzenia do wentylacji dodatnim ciśnieniem (NIPPV). Uwaga: W badaniu mogą brać udział pacjenci stosujący ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP) w przypadku zespołu bezdechu sennego.
9. Historia znanego zaburzenia niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności, HIV-1 lub HIV-2.
10. Aktywna choroba wątroby. Przewlekłe stabilne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C (w tym pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C) lub inna stabilna przewlekła choroba wątroby są dopuszczalne, jeśli pacjent spełnia inne kryteria kwalifikacyjne. Stabilną przewlekłą chorobę wątroby definiuje się jako brak wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby.
11. Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≥ 3-krotność górnej granicy normy (GGN), potwierdzony powtarzanymi badaniami w okresie docierania. Przejściowe podwyższenie poziomu AST/ALT, które ustępuje do czasu randomizacji, jest dopuszczalne, jeśli w opinii badacza pacjent nie ma czynnej choroby wątroby i spełnia inne kryteria kwalifikacji.
12. Zakażenie pasożytami robaczycowymi zdiagnozowane w ciągu 24 tygodni przed datą uzyskania świadomej zgody, które nie było leczone lub nie odpowiadało na standardowe leczenie.
13. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku, co może wpłynąć na interpretację danych z badania według oceny badacza.
14. Nowotwór złośliwy, obecny lub występujący w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieinwazyjnego raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, leczonego z widocznym powodzeniem ponad 1 rok przed Wizytą 1. Podejrzenie nowotworu złośliwego lub nieokreślonego nowotwory.
15. Pacjenci, którzy w opinii badacza lub wykwalifikowanej osoby wyznaczonej mają dowody na aktywną gruźlicę (TB). Pacjenci, u których ostatnio (w ciągu ostatnich 2 lat) po raz pierwszy lub niedawno uzyskano dodatni wynik testu oczyszczonych pochodnych białek (PPD) lub testu Quantiferon, muszą przejść odpowiedni cykl leczenia przed włączeniem do badania. Ocena zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalnymi standardami opieki i może obejmować wywiad i badanie fizykalne, prześwietlenie klatki piersiowej i/lub test na gruźlicę, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
16. Pacjenci uczestniczący lub zakwalifikowani do programu intensywnej (aktywnej) rehabilitacji POChP (do udziału uprawnieni są pacjenci będący w fazie leczenia podtrzymującego programu rehabilitacji).
17. Pacjenci z wywiadem chirurgicznym lub endoskopowym (np. zastawek) zmniejszenie objętości płuc w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Pacjenci po częściowej lub całkowitej resekcji płuca w wywiadzie (dopuszczalna jest resekcja pojedynczego płata lub segmentektomia).
18. Zaplanowany duży zabieg chirurgiczny w trakcie badania. Drobne zabiegi fakultatywne są dozwolone.
19. Historia anafilaksji na benralizumab lub jakąkolwiek inną terapię biologiczną. Wcześniejsza/jednoczesna terapia
20. Otrzymanie produktów krwiopochodnych lub immunoglobulin w ciągu 30 dni przed randomizacją.
21. Otrzymanie dowolnego wprowadzonego do obrotu lub badanego produktu biologicznego z dowolnego powodu w ciągu 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania przed randomizacją, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
22. Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek 30 dni przed randomizacją.
23. Przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych (w tym między innymi: metotreksat, troleandomycyna, cyklosporyna, azatiopryna, kortykosteroidy doodbytnicze i kortykosteroidy ogólnoustrojowe) lub przewidywana potrzeba ich przewlekłego stosowania podczas badania.

24. Przewlekłe stosowanie antybiotyków, jeśli czas trwania leczenia wynosi <9 miesięcy przed randomizacją (wizyta 3). Przewlekła antybiotykoterapia makrolidami lub innymi antybiotykami jest dozwolona pod warunkiem, że pacjent otrzymywał stałą dawkę/schemat przez ≥ 9 miesięcy przed randomizacją i miał ≥ 2 zaostrzenia POChP w ciągu ostatniego roku podczas stabilnej terapii. Jeśli pacjent był wcześniej przewlekle leczony antybiotykiem, ale już go nie przyjmuje, pacjenta można randomizować dopiero po 6 tygodniach od ostatniej dawki.

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

25. Otrzymanie dowolnego badanego produktu niebiologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed rejestracją, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
26. Otrzymanie benralizumabu w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.

27. Znana historia alergii lub reakcji na którykolwiek składnik preparatu dootrzewnowego (IP).

    Inne wyłączenia

28. Oddawanie krwi, osocza lub płytek krwi w ciągu ostatnich 90 dni przed rejestracją.
29. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub karmiące piersią.
30. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
31. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

Ograniczenia dotyczące stylu życia Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji od chwili włączenia do badania i przez co najmniej 12 tygodni (≥ 5 okresów półtrwania) po ostatnim podaniu IP, zgodnie z kryterium włączenia 11.

Pacjenci muszą powstrzymać się od oddawania krwi, osocza lub płytek krwi od momentu wyrażenia świadomej zgody i przez 12 tygodni (≥ 5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce IP.

-