Immunologische basis voor Benralizumab-activiteit bij chronische obstructieve longziekte (COPD)

Inclusiecriteria:

Huidige roker of ex-roker met een tabaksgeschiedenis van ≥10 pakjaren (1 pakjaar = 20 gerookte sigaretten per dag gedurende 1 jaar). (Opmerking: het gebruik van elektronische sigaretten [e-sigaretten] draagt ​​niet bij aan het aantal pakjaren om in aanmerking te komen).

Voorgeschiedenis van matige tot zeer ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) met een post-bronchusverwijdend geforceerd expiratoir volume in de eerste seconde (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) <0,70 en een post-bronchodilatator FEV1 ≤ 65% van de voorspelde normale waarde bij screening centraal spirometrieonderzoek.

Gedocumenteerde voorgeschiedenis van 2 of meer matige en/of ernstige COPD-exacerbaties in het afgelopen jaar waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was (ten minste 3 dagen of een eenmalige injectie met depotformulering) en/of ziekenhuisopname binnen 52 weken voorafgaand aan inschrijving.

1. Exacerbaties die alleen met antibiotica worden behandeld, worden niet geacht aan het criterium te voldoen, tenzij ze gepaard gaan met behandeling met systemische corticosteroïden en/of ziekenhuisopname.
2. Ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als een intramurale opname van ≥ 24 uur in het ziekenhuis, in een observatiegebied, op de afdeling spoedeisende hulp of in een andere gelijkwaardige zorginstelling, afhankelijk van het land en het zorgstelsel.
3. Er moet worden bevestigd dat eerdere exacerbaties zijn opgetreden terwijl de patiënt een stabiele drievoudige inhalatiecorticosteroïde (ICS)/langwerkende bèta-2-agonist (LABA)/langwerkende muscarineantagonist (LAMA) achtergrondtherapie voor COPD kreeg en niet als gevolg van een stap in therapie, d.w.z. overstap van triple naar duale therapie.

Gedocumenteerd gebruik van drievoudige (ICS/LABA/LAMA) achtergrondtherapie voor COPD gedurende het jaar (52 weken) voorafgaand aan inschrijving.

1. ICS in een dosis goedgekeurd voor COPD of equivalent of meer dan 250 mcg fluticasonpropionaat per dag.
2. De patiënt kan in het voorgaande jaar van therapie zijn gewisseld en/of voor korte tijd zijn gestopt, hoewel de totale cumulatieve duur dat de patiënt geen drievoudige (ICS/LABA/LAMA) achtergrondtherapie gebruikte, niet langer dan 2 maanden mag zijn.
3. De patiënt moet gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie een stabiele therapie/dosering krijgen. (Afzonderlijke componentveranderingen of wisselingen tussen apparaten zijn toegestaan ​​zolang de patiënt op ICS/LABA/LAMA blijft met een aanvaardbare ICS-dosis).

Voor de 30 patiënten die naar behandeling worden gerandomiseerd, moet het aantal eosinofielen in het bloed ≥ 220 cellen/μl zijn bij de screening (Temple Hospital-laboratorium), ondersteund door ten minste 1 gedocumenteerd historisch aantal eosinofielen in het bloed van ≥150 cellen/microliter binnen 52 weken na inschrijving . Bij gebrek aan historische gegevens moet een aanvullend aantal eosinofielen in het bloed worden verkregen door de test tijdens de inloopperiode te herhalen (met een tussenpoos van ten minste 4 weken) met een resultaat van >=220 cellen/microliter. Voor de 15 patiënten in de vergelijkingsgroep was het aantal eosinofielen in het bloed <150 cellen/microliter bij screening in het centrale laboratorium. Bij gebrek aan historische gegevens moet een aanvullend aantal eosinofielen in het bloed worden verkregen door de test tijdens de inloopperiode te herhalen (met een tussenpoos van ten minste 4 weken) met een resultaat van <150 cellen/microliter.

COPD-beoordelingstest (CAT) totale score ≥ 15 bij bezoek 1. Vermogen om Engels te lezen en te schrijven.

Voortplanting Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden bij bezoek 1 (inschrijving).

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve methode van anticonceptie (bevestigd door de onderzoeker) vanaf inschrijving gedurende de duur van het onderzoek en binnen 12 weken na de laatste dosis IP. Zeer effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer:

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie - oraal, intravaginaal of transdermaal
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie - oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Seksuele onthouding, d.w.z. afzien van heteroseksuele omgang (De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.)
• Gevasectomiseerde seksuele partner (op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiepatiënt en dat de gevasectomeerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen) Naast het akkoord om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken, zal WOCBP worden geadviseerd op elk bezoek over het belang van anticonceptie in de loop van het onderzoek en niet zwanger worden. Urinezwangerschapstesten worden uitgevoerd en bij elk bezoek aan de kliniek wordt een negatieve zwangerschapstest gedocumenteerd.

Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die ofwel permanent zijn gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie), ofwel postmenopauzaal zijn. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als de vrouw ≥12 maanden voorafgaand aan de geplande datum van randomisatie amenorroe heeft gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als de vrouw gedurende 12 maanden of langer amenorroisch is na stopzetting van de exogene hormonale behandeling en follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in het postmenopauzale bereik.
• Vrouwen ≥50 jaar oud worden als postmenopauzaal beschouwd als de vrouw gedurende 12 maanden of langer amenorroe is na stopzetting van alle exogene hormonale behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch belangrijke longziekte anders dan COPD (bijv. actieve longinfectie, klinisch significante bronchiëctasie, longfibrose, cystische fibrose, hypoventilatiesyndroom geassocieerd met obesitas, longkanker, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en primaire ciliaire dyskinesie).
2. Huidige diagnose van astma volgens het Global Initiative for Asthma (GINA) of andere geaccepteerde richtlijnen, voorgeschiedenis van astma, of astma-COPD overlap volgens GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Astma in de kindertijd is toegestaan ​​en wordt gedefinieerd als astma gediagnosticeerd en opgelost (d.w.z. waarvoor geen onderhouds- of reddingsmedicatie nodig is) vóór de leeftijd van 18 jaar.
3. Radiologische bevindingen die wijzen op een andere luchtwegaandoening dan COPD die bijdraagt ​​aan de luchtwegsymptomen van de patiënt. Radiologische bevindingen van een solitaire longknobbel zonder passende follow-up en demonstratie van stabiliteit volgens de zorgstandaard of bevindingen die wijzen op een acute infectie.
4. Een andere gediagnosticeerde pulmonale of systemische ziekte die gepaard gaat met verhoogde perifere eosinofielentellingen (bijv. allergische bronchopulmonale aspergillose/mycose, eosinofiele granulomatose met polyangiitis, hypereosinofiel syndroom).

5. Elke stoornis, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, cardiovasculaire, gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologische, musculoskeletale, infectieuze, endocriene, metabole, hematologische, psychiatrische of ernstige lichamelijke stoornissen die naar de mening van de onderzoeker niet stabiel is en/of zou kunnen :

   • Beïnvloed de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek
   • Beïnvloed de bevindingen van het onderzoek of hun interpretatie
   • Het vermogen van de patiënt belemmeren om de volledige duur van het onderzoek te voltooien
6. Tekenen en/of symptomen van cor pulmonale en/of rechterventrikelfalen.
7. Patiënten die langdurige zuurstofbehandeling krijgen >4,0 liter/minuut (l/min). Bij het inademen van aanvullende zuurstof moeten patiënten een oxyhemoglobineverzadiging van ≥ 89% vertonen. Om tot het onderzoek te worden toegelaten, moeten patiënten die langdurig zuurstoftherapie ondergaan, ambulant zijn en in staat zijn om kliniekbezoeken bij te wonen.
8. Gebruik of behoefte aan chronisch gebruik van een niet-invasief apparaat voor positieve drukventilatie (NIPPV). Opmerking: Patiënten die gebruik maken van continue positieve luchtwegdruk (CPAP) voor het slaapapneusyndroom zijn toegestaan ​​in het onderzoek.
9. Geschiedenis van een bekende immunodeficiëntiestoornis, waaronder een positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus, HIV-1 of HIV-2.
10. Actieve leverziekte. Chronische stabiele hepatitis B en C (inclusief positief testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam), of andere stabiele chronische leverziekte zijn acceptabel als de patiënt verder voldoet aan de geschiktheidscriteria. Stabiele chronische leverziekte wordt gedefinieerd door de afwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen, of aanhoudende geelzucht of cirrose.
11. Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) niveau ≥ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN), bevestigd door herhaald testen tijdens de inloopperiode. Een voorbijgaande verhoging van de ASAT/ALAT-spiegel die op het moment van randomisatie verdwijnt, is aanvaardbaar als de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen actieve leveraandoening heeft en aan andere geschiktheidscriteria voldoet.
12. Een wormparasitaire infectie gediagnosticeerd binnen 24 weken voorafgaand aan de datum waarop geïnformeerde toestemming is verkregen, die niet is behandeld met, of niet heeft gereageerd op standaardbehandeling.
13. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar, wat de interpretatie van de onderzoeksgegevens zoals beoordeeld door de onderzoeker in gevaar kan brengen.
14. Maligniteit, huidig ​​of in de afgelopen 5 jaar, behalve voor adequaat behandeld niet-invasief basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom-in-situ dat meer dan 1 jaar voorafgaand aan bezoek 1 met schijnbaar succes is behandeld. Vermoedelijke maligniteit of ongedefinieerd neoplasmata.
15. Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker of gekwalificeerde aangewezen persoon, tekenen hebben van actieve tuberculose (tbc). Patiënten met een recente (binnen 2 jaar) eerste of nieuwe positieve test op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) of Quantiferon-test moeten een geschikte behandelingskuur voltooien voordat ze in aanmerking komen voor inschrijving. Evaluatie zal plaatsvinden volgens de lokale zorgstandaard en kan bestaan ​​uit anamnese en lichamelijk onderzoek, röntgenfoto's van de borstkas en/of tbc-onderzoek zoals bepaald door lokale richtlijnen.
16. Patiënten die deelnemen aan of zijn ingepland voor een intensief (actief) COPD-revalidatieprogramma (patiënten die zich in de onderhoudsfase van een revalidatieprogramma bevinden, komen in aanmerking voor deelname).
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van chirurgische of endoscopische (bijv. kleppen) vermindering van het longvolume binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met een voorgeschiedenis van gedeeltelijke of totale longresectie (enkele kwab of segmentectomie is acceptabel).
18. Geplande grote chirurgische ingreep tijdens de studie. Kleine electieve procedures zijn toegestaan.
19. Geschiedenis van anafylaxie voor benralizumab of een andere biologische therapie. Eerdere/concomitante therapie
20. Ontvangst van bloedproducten of immunoglobulinen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
21. Ontvangst van een op de markt gebracht of experimenteel biologisch product om welke reden dan ook binnen 4 maanden of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan randomisatie, welke van de twee het langst is.
22. Ontvangst van levende verzwakte vaccins 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
23. Chronisch gebruik van immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot: methotrexaat, troleandomycine, ciclosporine, azathioprine, rectale corticosteroïden en systemische corticosteroïden) of verwachte behoefte aan chronisch gebruik tijdens het onderzoek.

24. Chronisch gebruik van antibiotica als de duur van de behandeling <9 maanden voorafgaand aan randomisatie is (Bezoek 3). Chronische macrolide- of andere antibiotische therapie is toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt ≥ 9 maanden voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis/regime heeft gevolgd en ≥ 2 COPD-exacerbaties heeft gehad in het afgelopen jaar terwijl de therapie stabiel was. Als de patiënt eerder chronisch antibiotica gebruikte maar deze niet meer gebruikt, kan de patiënt pas 6 weken na de laatste dosis worden gerandomiseerd.

    Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

25. Ontvangst van een niet-biologisch onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, afhankelijk van wat het langst is.
26. Ontvangst van benralizumab binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.

27. Bekende geschiedenis van allergie of reactie op een component van de intraperitoneale (IP) formulering.

    Andere uitsluitingen

28. Donatie van bloed, plasma of bloedplaatjes in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan inschrijving.
29. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven.
30. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
31. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

Leefstijlbeperkingen Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf inschrijving tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 weken (≥ 5 halfwaardetijden) na de laatste toediening van de IP, zoals vermeld in inclusiecriterium 11.

Patiënten moeten zich onthouden van het doneren van bloed, plasma of bloedplaatjes vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende 12 weken (≥ 5 halfwaardetijden) na de laatste dosis IP.

-