Imunologický základ pro aktivitu benralizumabu u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Kritéria pro zařazení:

Současný kuřák nebo bývalý kuřák s historií tabáku ≥ 10 balíčkových let (1 balení za rok = 20 cigaret vykouřených denně po dobu 1 roku). (Poznámka: používání elektronické cigarety [e-cigarety] nepřispívá do počtu roků balení pro způsobilost).

Anamnéza středně těžké až velmi těžké chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) s postbronchodilatačním usilovným výdechovým objemem v první sekundě (FEV1)/usilovanou vitální kapacitou (FVC) <0,70 a postbronchodilatační FEV1 ≤ 65 % předpokládané normální hodnoty při screeningovém hodnocení centrální spirometrie.

Zdokumentovaná anamnéza 2 nebo více středně těžkých a/nebo těžkých exacerbací CHOPN v posledním roce, které vyžadovaly léčbu systémovými kortikosteroidy (alespoň 3 dny nebo jednu depotní injekci přípravku) a/nebo hospitalizaci během 52 týdnů před zařazením do studie.

1. Exacerbace léčené pouze antibiotiky se nepovažují za splňující kritérium, pokud nejsou doprovázeny léčbou systémovými kortikosteroidy a/nebo hospitalizací.
2. Hospitalizace je definována jako hospitalizace ≥ 24 hodin v nemocnici, na observační zóně, na pohotovosti nebo v jiném ekvivalentním zdravotnickém zařízení v závislosti na zemi a systému zdravotní péče.
3. Mělo by být potvrzeno, že k předchozím exacerbacím došlo v době, kdy pacient užíval stabilní trojitý inhalační kortikosteroid (ICS)/dlouhodobě působící beta2-agonista (LABA)/dlouho působící muskarinový antagonista (LAMA) základní terapii CHOPN, a nikoli jako výsledek kroku down in the therapy, tj. změna z trojité na duální terapii.

Zdokumentované použití trojité (ICS/LABA/LAMA) základní terapie CHOPN v průběhu roku (52 týdnů) před zařazením do studie.

1. IKS v dávce schválené pro CHOPN nebo ekvivalentní nebo vyšší než 250 mcg flutikason propionátu denně.
2. Pacient mohl změnit terapii během předchozího roku a/nebo na krátkou dobu odstoupit, ačkoli celková kumulativní doba, po kterou pacient nepoužíval trojitou základní terapii (ICS/LABA/LAMA), nesmí přesáhnout 2 měsíce.
3. Pacient musí být na stabilní léčbě/dávkách poslední 3 měsíce před randomizací. (Výměny jednotlivých komponent nebo přepínání mezi zařízeními jsou povoleny, pokud pacient zůstává na IKS/LABA/LAMA s přijatelnou dávkou IKS).

U 30 pacientů, kteří budou randomizováni k léčbě, musí být počet eozinofilů v krvi ≥ 220 buněk/μl při screeningu (laboratoř Temple Hospital), podpořený alespoň 1 zdokumentovaným historickým počtem eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/mikrolitr během 52 týdnů od zařazení. . Při absenci historických údajů je nutné získat další krevní počet eozinofilů opakováním testu během zaváděcího období (nejméně 4 týdny) s výsledkem >=220 buněk/mikrolitr. U 15 pacientů ve srovnávací skupině byl počet eozinofilů v krvi <150 buněk/mikrolitr při screeningovém centrálním laboratorním testování. Při absenci historických údajů je nutné získat další krevní počet eozinofilů opakováním testování během zaváděcího období (nejméně 4 týdny) s výsledkem <150 buněk/mikrolitr.

Celkové skóre testu COPD assessment (CAT) ≥ 15 při návštěvě 1. Schopnost číst a psát anglicky.

Reprodukce Negativní těhotenský test (sérum) pro pacientky ve fertilním věku při návštěvě 1 (zápis).

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (potvrzené zkoušejícím) od zařazení do studie po celou dobu trvání studie a do 12 týdnů po poslední dávce IP. Mezi vysoce účinné formy antikoncepce patří:

• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace – orální, intravaginální nebo transdermální
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace – orální, injekční nebo implantovatelná
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Sexuální abstinence, tj. zdržení se heterosexuálního styku (Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta.)
• Sexuální partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem pacienta ze studie WOCBP a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku) Kromě souhlasu s použitím vysoce účinné formy antikoncepce bude WOCBP konzultován na adrese každou návštěvu ohledně důležitosti praktikování antikoncepce v průběhu studie a neotěhotnění. Těhotenský test z moči bude proveden a negativní těhotenský test bude zdokumentován při každé návštěvě kliniky.

Ženy, které nejsou ve fertilním věku, jsou definovány jako ženy, které jsou buď trvale sterilizovány (hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie), nebo které jsou postmenopauzální. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud trpěla amenoreou ≥ 12 měsíců před plánovaným datem randomizace bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy < 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měla žena amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí.
• Ženy ve věku ≥ 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud má žena amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky závažné plicní onemocnění jiné než COPD (např. aktivní plicní infekce, klinicky významná bronchiektázie, plicní fibróza, cystická fibróza, hypoventilační syndrom spojený s obezitou, rakovina plic, deficit alfa 1 antitrypsinu a primární ciliární dyskineze).
2. Současná diagnóza astmatu podle Globální iniciativy pro astma (GINA) nebo jiných přijatých pokynů, astma v anamnéze nebo překrytí astmatu a CHOPN podle GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Dětská anamnéza astmatu je povolena a definována jako astma diagnostikované a vyřešené (tj. nevyžadující použití jakýchkoli udržovacích nebo záchranných léků) před dosažením věku 18 let.
3. Radiologické nálezy svědčící pro respirační onemocnění jiné než COPD, které přispívá k respiračním symptomům pacienta. Radiologické nálezy solitární plicní uzliny bez náležitého sledování a průkazu stability podle standardní péče nebo nálezy svědčící pro akutní infekci.
4. Jiné diagnostikované plicní nebo systémové onemocnění, které je spojeno se zvýšeným počtem periferních eozinofilů (např. alergická bronchopulmonální aspergilóza/mykóza, eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, hypereozinofilní syndrom).

5. Jakákoli porucha, včetně mimo jiné kardiovaskulárního, gastrointestinálního, jaterního, renálního, neurologického, muskuloskeletálního, infekčního, endokrinního, metabolického, hematologického, psychiatrického nebo závažného fyzického postižení, které není podle názoru zkoušejícího stabilní a/nebo by mohlo :

   • Ovlivněte bezpečnost pacienta po celou dobu studie
   • Ovlivněte zjištění studie nebo jejich interpretaci
   • Omezit schopnost pacienta dokončit celou dobu studie
6. Známky a/nebo příznaky cor pulmonale a/nebo selhání pravé komory.
7. Pacienti, kteří jsou dlouhodobě léčeni kyslíkem > 4,0 litrů/minutu (l/min). Při dýchání doplňkového kyslíku by pacienti měli vykazovat saturaci oxyhemoglobinu ≥ 89 %. Aby byli pacienti na dlouhodobé oxygenoterapii přijati do studie, musí být ambulantní a musí mít možnost navštěvovat kliniku.
8. Použití nebo potřeba chronického používání jakéhokoli neinvazivního přetlakového ventilačního zařízení (NIPPV). Poznámka: Pacienti používající kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP) pro syndrom spánkové apnoe jsou ve studii povoleni.
9. Anamnéza známé poruchy imunity včetně pozitivního testu na virus lidské imunodeficience, HIV-1 nebo HIV-2.
10. Aktivní onemocnění jater. Chronická stabilní hepatitida B a C (včetně pozitivního testování na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C) nebo jiné stabilní chronické onemocnění jater jsou přijatelné, pokud pacient jinak splňuje kritéria způsobilosti. Stabilní chronické onemocnění jater je definováno nepřítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémií, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky nebo cirhózy.
11. Hladina alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobek horní hranice normálu (ULN), potvrzená opakovaným testováním během období záběhu. Přechodné zvýšení hladiny AST/ALT, které odezní do doby randomizace, je přijatelné, pokud podle názoru zkoušejícího pacient nemá aktivní jaterní onemocnění a splňuje další kritéria způsobilosti.
12. Infekce parazity hlísty diagnostikovaná do 24 týdnů před datem získání informovaného souhlasu, která nebyla léčena nebo nereagovala na standardní léčbu.
13. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog za poslední rok, což může ohrozit interpretaci dat studie podle posouzení zkoušejícího.
14. Malignita, aktuální nebo v posledních 5 letech, s výjimkou adekvátně léčeného neinvazivního bazocelulárního a spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ léčených se zjevným úspěchem více než 1 rok před návštěvou 1. Podezření na malignitu nebo nedefinované novotvary.
15. Pacienti, kteří mají podle názoru zkoušejícího nebo kvalifikovaného zástupce prokázanou aktivní tuberkulózu (TBC). Pacienti s nedávným (během 2 let) poprvé nebo nově pozitivním testem purifikovaných proteinových derivátů (PPD) nebo Quantiferonovým testem musí před zvážením zařazení do studie absolvovat vhodnou léčbu. Hodnocení bude probíhat podle místního standardu péče a může sestávat z anamnézy a fyzikálního vyšetření, rentgenu hrudníku a/nebo testu na TBC, jak stanoví místní směrnice.
16. Pacienti, kteří se účastní nebo plánují intenzivní (aktivní) rehabilitační program s CHOPN (pacienti, kteří jsou v udržovací fázi rehabilitačního programu, se mohou zúčastnit).
17. Pacienti s anamnézou chirurgických nebo endoskopických operací (např. ventily) snížení objemu plic během 6 měsíců před zařazením. Pacienti s anamnézou částečné nebo totální resekce plic (je přijatelná jednolaloková nebo segmentektomie).
18. Plánovaný velký chirurgický zákrok v průběhu studie. Drobné volitelné procedury jsou povoleny.
19. Anamnéza anafylaxe na benralizumab nebo jakoukoli jinou biologickou léčbu. Předchozí/souběžná terapie
20. Příjem krevních produktů nebo imunoglobulinů do 30 dnů před randomizací.
21. Příjem jakéhokoli biologického přípravku na trhu nebo zkoušeného biologického přípravku z jakéhokoli důvodu během 4 měsíců nebo 5 poločasů před randomizací, podle toho, co je delší.
22. Příjem živých atenuovaných vakcín 30 dní před randomizací.
23. Chronické užívání imunosupresivní medikace (včetně, ale bez omezení na: methotrexát, troleandomycin, cyklosporin, azathioprin, rektální kortikosteroidy a systémové kortikosteroidy) nebo očekávaná potřeba chronického užívání během studie.

24. Chronické užívání antibiotik, pokud doba trvání léčby je < 9 měsíců před randomizací (návštěva 3). Chronická makrolidová nebo jiná antibiotická terapie je povolena za předpokladu, že pacient byl na stabilní dávce/režimu po dobu ≥ 9 měsíců před randomizací a měl ≥ 2 exacerbace CHOPN v posledním roce při stabilní léčbě. Pokud pacient dříve užíval chronická antibiotika, ale již je neužívá, pacient nemůže být randomizován dříve než 6 týdnů po poslední dávce.

    Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

25. Příjem jakéhokoli hodnoceného nebiologického přípravku do 30 dnů nebo 5 poločasů před zařazením, podle toho, co je delší.
26. Příjem benralizumabu do 12 měsíců před zařazením.

27. Známá anamnéza alergie nebo reakce na kteroukoli složku intraperitoneální (IP) formulace.

    Další výluky

28. Darování krve, plazmy nebo krevních destiček během posledních 90 dnů před registrací.
29. Těhotné, kojící nebo kojící ženy.
30. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
31. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

Omezení životního stylu Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce od zařazení do studie a po dobu alespoň 12 týdnů (≥ 5 poločasů) po posledním podání IP, jak je uvedeno v zařazovacím kritériu 11.

Pacienti se musí zdržet darování krve, plazmy nebo krevních destiček od doby informovaného souhlasu a po dobu 12 týdnů (≥ 5 poločasů) po poslední dávce IP.

-