Base immunologica per l'attività del benralizumab nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Criterio di inclusione:

Fumatore attuale o ex fumatore con una storia di tabacco ≥10 pacchetti-anno (1 pacchetto anno = 20 sigarette fumate al giorno per 1 anno). (Nota: l'uso di sigarette elettroniche [e-sigarette] non contribuisce al conteggio del pacchetto-anno per l'idoneità).

Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a molto grave con volume espiratorio forzato post-broncodilatatore nel primo secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) <0,70 e FEV1 post-broncodilatatore ≤ 65% del valore normale previsto allo screening valutazione della spirometria centrale.

Storia documentata di 2 o più riacutizzazioni di BPCO moderate e/o gravi nell'ultimo anno che hanno richiesto il trattamento con corticosteroidi sistemici (almeno 3 giorni o una singola iniezione di formulazione depot) e/o il ricovero in ospedale entro 52 settimane prima dell'arruolamento.

1. Le riacutizzazioni trattate con soli antibiotici non sono considerate soddisfacenti il ​​criterio a meno che non siano accompagnate da trattamento con corticosteroidi sistemici e/o ospedalizzazione.
2. Il ricovero è definito come un ricovero ospedaliero ≥ 24 ore in ospedale, in un'area di osservazione, nel pronto soccorso o in altra struttura sanitaria equivalente a seconda del paese e del sistema sanitario.
3. Le riacutizzazioni precedenti devono essere confermate mentre il paziente era in stabile terapia di base con triplo corticosteroide inalatorio (ICS)/beta2-agonista a lunga durata d'azione (LABA)/antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (LAMA) per la BPCO e non come risultato di un passaggio down in terapia, cioè passare dalla tripla alla doppia terapia.

Uso documentato della terapia di base tripla (ICS/LABA/LAMA) per la BPCO durante tutto l'anno (52 settimane) prima dell'arruolamento.

1. ICS in una dose approvata per la BPCO o equivalente o superiore a 250 mcg di fluticasone propionato al giorno.
2. Il paziente potrebbe aver cambiato terapia durante l'anno precedente e/o essersi dimesso per brevi periodi di tempo, sebbene la durata cumulativa totale in cui il paziente non ha utilizzato la terapia di base tripla (ICS/LABA/LAMA) non deve superare i 2 mesi.
3. Il paziente deve essere in terapia/dosi stabili negli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione. (Sono consentite modifiche di singoli componenti o passaggi da un dispositivo all'altro a condizione che il paziente rimanga in terapia con ICS/LABA/LAMA con una dose di ICS accettabile).

Per i 30 pazienti che saranno randomizzati al trattamento, la conta degli eosinofili nel sangue deve essere ≥ 220 cellule/μL allo screening (laboratorio del Temple Hospital), supportata da almeno 1 conta storica documentata degli eosinofili nel sangue di ≥150 cellule/microlitro entro 52 settimane dall'arruolamento . In assenza di dati storici, è necessario ottenere un'ulteriore conta degli eosinofili nel sangue ripetendo il test durante il periodo di rodaggio (a distanza di almeno 4 settimane) con un risultato >=220 cellule/microlitro. Per i 15 pazienti nel gruppo di confronto, conta degli eosinofili nel sangue <150 cellule/microlitro ai test di screening del laboratorio centrale. In assenza di dati storici, è necessario ottenere un'ulteriore conta degli eosinofili nel sangue ripetendo il test durante il periodo di rodaggio (a distanza di almeno 4 settimane) con un risultato <150 cellule/microlitro.

Punteggio totale del test di valutazione della BPCO (CAT) ≥ 15 alla visita 1. Capacità di leggere e scrivere in inglese.

Riproduzione Test di gravidanza negativo (siero) per pazienti di sesso femminile in età fertile alla Visita 1 (arruolamento).

Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (confermato dallo sperimentatore) dall'arruolamento per tutta la durata dello studio ed entro 12 settimane dopo l'ultima dose di IP. Le forme altamente efficaci di controllo delle nascite includono:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione - orale, intravaginale o transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione - orale, iniettabile o impiantabile
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Astinenza sessuale, ovvero astenersi da rapporti eterosessuali (l'attendibilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente).
• Partner sessuale vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del paziente dello studio WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico) Oltre ad accettare di utilizzare una forma altamente efficace di controllo delle nascite, il WOCBP riceverà consulenza presso ogni visita riguardante l'importanza di praticare il controllo delle nascite durante il corso dello studio e di non rimanere incinta. Verrà eseguito il test di gravidanza sulle urine e documentato un test di gravidanza negativo ad ogni visita clinica.

Le donne non in età fertile sono definite come donne sterilizzate in modo permanente (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale) o in postmenopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se la donna è stata amenorrea per ≥12 mesi prima della data pianificata di randomizzazione senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni saranno considerate in postmenopausa se la donna è stata amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale.
• Le donne di età ≥50 anni saranno considerate in postmenopausa se la donna è stata amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

Criteri di esclusione:

1. Malattie polmonari clinicamente importanti diverse dalla BPCO (ad es. infezione polmonare attiva, bronchiectasie clinicamente significative, fibrosi polmonare, fibrosi cistica, sindrome da ipoventilazione associata a obesità, cancro ai polmoni, deficit di alfa 1 antitripsina e discinesia ciliare primaria).
2. Diagnosi attuale di asma secondo la Global Initiative for Asthma (GINA) o altre linee guida accettate, precedente storia di asma o sovrapposizione tra asma e BPCO secondo GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). La storia infantile di asma è consentita e definita come asma diagnosticato e risolto (es. che non richiedono l'uso di alcun farmaco di mantenimento o salvataggio) prima dei 18 anni.
3. Reperti radiologici indicativi di una malattia respiratoria diversa dalla BPCO che sta contribuendo ai sintomi respiratori del paziente. Reperti radiologici di un nodulo polmonare solitario senza follow-up appropriato e dimostrazione di stabilità secondo lo standard di cura o risultati suggestivi di infezione acuta.
4. Un'altra malattia polmonare o sistemica diagnosticata associata a conta elevata di eosinofili periferici (ad es. aspergillosi/micosi broncopolmonare allergica, granulomatosi eosinofila con poliangioite, sindrome ipereosinofila).

5. Qualsiasi disturbo, incluso, ma non limitato a, cardiovascolare, gastrointestinale, epatico, renale, neurologico, muscoloscheletrico, infettivo, endocrino, metabolico, ematologico, psichiatrico o grave compromissione fisica che non è stabile secondo l'opinione dello sperimentatore e/o potrebbe :

   • Pregiudicare la sicurezza del paziente durante lo studio
   • Influenzare i risultati dello studio o la loro interpretazione
   • Impedire la capacità del paziente di completare l'intera durata dello studio
6. Segni e/o sintomi di cuore polmonare e/o insufficienza ventricolare destra.
7. Pazienti sottoposti a trattamento con ossigeno a lungo termine >4,0 litri/minuto (L/min). Durante la respirazione di ossigeno supplementare, i pazienti devono dimostrare una saturazione di ossiemoglobina ≥ 89%. Per essere ammessi allo studio, i pazienti in ossigenoterapia a lungo termine devono essere deambulanti ed essere in grado di partecipare alle visite ambulatoriali.
8. Uso o necessità di uso cronico di qualsiasi dispositivo di ventilazione a pressione positiva non invasivo (NIPPV). Nota: i pazienti che utilizzano la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) per la sindrome da apnea notturna sono ammessi allo studio.
9. Storia di disturbo da immunodeficienza noto incluso un test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana, HIV-1 o HIV-2.
10. Malattia epatica attiva. L'epatite cronica stabile B e C (compresi i test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C) o altre malattie epatiche croniche stabili sono accettabili se il paziente soddisfa i criteri di ammissibilità. L'epatopatia cronica stabile è definita dall'assenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi.
11. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN), confermato da test ripetuti durante il periodo di rodaggio. L'aumento transitorio del livello di AST/ALT che si risolve al momento della randomizzazione è accettabile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non ha una malattia epatica attiva e soddisfa altri criteri di ammissibilità.
12. Un'infezione parassitaria da elminti diagnosticata entro 24 settimane prima della data in cui è stato ottenuto il consenso informato che non è stata trattata o non ha risposto alla terapia standard di cura.
13. Storia di abuso di alcol o droghe nell'ultimo anno, che potrebbe compromettere l'interpretazione dei dati dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
14. Neoplasia, attuale o negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamocellulare non invasivo adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ trattato con apparente successo più di 1 anno prima della Visita 1. Sospetto di malignità o non definito neoplasie.
15. Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del designato qualificato, hanno evidenza di tubercolosi attiva (TB). I pazienti con un recente (entro 2 anni) test del derivato proteico purificato (PPD) o test del quantiferone per la prima volta recenti (entro 2 anni) devono completare un ciclo di trattamento appropriato prima di essere presi in considerazione per l'arruolamento. La valutazione avverrà in base allo standard di cura locale e potrà consistere in anamnesi ed esami fisici, radiografia del torace e/o test della tubercolosi come determinato dalle linee guida locali.
16. Pazienti che partecipano o hanno programmato un programma riabilitativo intensivo (attivo) per la BPCO (i pazienti che si trovano nella fase di mantenimento di un programma riabilitativo possono partecipare).
17. Pazienti con una storia di intervento chirurgico o endoscopico (ad es. valvole) riduzione del volume polmonare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Pazienti con anamnesi di resezione polmonare parziale o totale (è accettabile un lobo singolo o una segmentectomia).
18. Intervento chirurgico maggiore programmato durante il corso dello studio. Sono ammesse procedure elettive minori.
19. Storia di anafilassi a benralizumab o qualsiasi altra terapia biologica. Terapia precedente/concomitante
20. Ricezione di emoderivati ​​o immunoglobuline entro 30 giorni prima della randomizzazione.
21. Ricezione di qualsiasi prodotto biologico commercializzato o sperimentale per qualsiasi motivo entro 4 mesi o 5 emivite prima della randomizzazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
22. Ricezione di vaccini vivi attenuati 30 giorni prima della randomizzazione.
23. Uso cronico di farmaci immunosoppressori (inclusi ma non limitati a: metotrexato, troleandomicina, ciclosporina, azatioprina, corticosteroidi rettali e corticosteroidi sistemici) o necessità prevista di uso cronico durante lo studio.

24. Uso cronico di antibiotici se la durata del trattamento è <9 mesi prima della randomizzazione (Visita 3). È consentita la terapia cronica con macrolidi o altra terapia antibiotica, a condizione che il paziente abbia assunto una dose/regime stabile per ≥ 9 mesi prima della randomizzazione e abbia avuto ≥ 2 riacutizzazioni di BPCO nell'ultimo anno mentre era in terapia stabile. Se il paziente era precedentemente in terapia antibiotica cronica ma non lo sta più assumendo, il paziente non può essere randomizzato fino a 6 settimane dopo l'ultima dose.

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

25. Ricevimento di qualsiasi prodotto sperimentale non biologico entro 30 giorni o 5 emivite prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
26. Ricezione di benralizumab entro 12 mesi prima dell'arruolamento.

27. Storia nota di allergia o reazione a qualsiasi componente della formulazione intraperitoneale (IP).

    Altre esclusioni

28. Donazione di sangue, plasma o piastrine negli ultimi 90 giorni prima dell'arruolamento.
29. Donne incinte, che allattano o che allattano.
30. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
31. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

Restrizioni dello stile di vita Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dall'arruolamento durante lo studio e per almeno 12 settimane (≥ 5 emivite) dopo l'ultima somministrazione dell'IP, come indicato nel criterio di inclusione 11.

I pazienti devono astenersi dal donare sangue, plasma o piastrine dal momento del consenso informato e per 12 settimane (≥ 5 emivite) dopo l'ultima dose di IP.

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