Base immunologique de l'activité du benralizumab dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Critère d'intégration:

Fumeur actuel ou ancien fumeur avec des antécédents de tabagisme ≥ 10 paquets-années (1 paquet-année = 20 cigarettes fumées par jour pendant 1 an). (Remarque : l'utilisation de la cigarette électronique [e-cigarette] ne contribue pas au décompte des paquets-années pour l'éligibilité).

Antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée à très sévère avec un volume expiratoire maximal post-bronchodilatateur dans la première seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) < 0,70 et un VEMS post-bronchodilatateur ≤ 65 % de la valeur normale prédite lors de l'évaluation par spirométrie centrale de dépistage.

Antécédents documentés d'au moins 2 exacerbations modérées et/ou sévères de la MPOC au cours de l'année écoulée qui ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes systémiques (au moins 3 jours ou une seule injection de formulation retard) et/ou une hospitalisation dans les 52 semaines précédant l'inscription.

1. Les exacerbations traitées par antibiotiques seuls ne sont pas considérées comme répondant au critère sauf si elles sont accompagnées d'un traitement par corticoïdes systémiques et/ou d'une hospitalisation.
2. L'hospitalisation est définie comme une hospitalisation ≥ 24 heures à l'hôpital, dans une zone d'observation, au service des urgences ou dans un autre établissement de santé équivalent selon le pays et le système de santé.
3. Les exacerbations antérieures doivent être confirmées comme étant survenues alors que le patient était sous traitement de fond stable par corticostéroïde inhalé (CSI)/bêta2-agoniste à longue durée d'action (LABA)/antagoniste muscarinique à longue durée d'action (LAMA) pour la MPOC et non à la suite d'une étape vers le bas dans la thérapie, c'est-à-dire le passage de la trithérapie à la bithérapie.

Utilisation documentée de la triple thérapie de fond (ICS/LABA/LAMA) pour la MPOC tout au long de l'année (52 semaines) avant l'inscription.

1. CSI à une dose approuvée pour la MPOC ou équivalente ou supérieure à 250 mcg de propionate de fluticasone par jour.
2. Le patient peut avoir changé de traitement au cours de l'année précédente et/ou arrêté pendant de courtes périodes, bien que la durée totale cumulée pendant laquelle le patient n'a pas utilisé de traitement de fond triple (ICS/LABA/LAMA) ne doit pas dépasser 2 mois.
3. Le patient doit suivre un traitement/des doses stables au cours des 3 derniers mois précédant la randomisation. (Les changements de composants individuels ou les commutations entre les appareils sont autorisés tant que le patient reste sous CSI/LABA/LAMA avec une dose de CSI acceptable).

Pour les 30 patients qui seront randomisés pour le traitement, le nombre d'éosinophiles sanguins doit être ≥ 220 cellules/μL lors du dépistage (laboratoire de l'hôpital Temple), étayé par au moins 1 nombre d'éosinophiles sanguins historique documenté ≥ 150 cellules/microlitre dans les 52 semaines suivant l'inscription . En l'absence de données historiques, une numération supplémentaire des éosinophiles sanguins doit être obtenue en répétant les tests pendant la période de rodage (à au moins 4 semaines d'intervalle) avec un résultat >= 220 cellules/microlitre. Pour les 15 patients du groupe de comparaison, le nombre d'éosinophiles sanguins était < 150 cellules/microlitre lors du dépistage en laboratoire central. En l'absence de données historiques, une numération supplémentaire des éosinophiles sanguins doit être obtenue en répétant les tests pendant la période de rodage (à au moins 4 semaines d'intervalle) avec un résultat <150 cellules/microlitre.

Score total du test d'évaluation de la MPOC (CAT) ≥ 15 à la visite 1. Capacité à lire et à écrire l'anglais.

Reproduction Test de grossesse négatif (sérum) pour les patientes en âge de procréer lors de la visite 1 (inscription).

Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (confirmée par l'investigateur) dès l'inscription pendant toute la durée de l'étude et dans les 12 semaines suivant la dernière dose d'IP. Les formes très efficaces de contrôle des naissances comprennent:

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation - orale, intravaginale ou transdermique
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation - orale, injectable ou implantable
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Abstinence sexuelle, c'est-à-dire s'abstenir de rapports hétérosexuels (La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient.)
• Partenaire sexuel vasectomisé (à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du patient de l'étude WOCBP et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical) En plus d'accepter d'utiliser une forme très efficace de contraception, WOCBP sera conseillé à chaque visite concernant l'importance de pratiquer le contrôle des naissances au cours de l'étude et de ne pas tomber enceinte. Un test de grossesse urinaire sera effectué et un test de grossesse négatif documenté à chaque visite à la clinique.

Les femmes non en âge de procréer sont définies comme des femmes qui sont soit stérilisées de façon permanente (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale), soit ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si la femme a été aménorrhéique pendant ≥ 12 mois avant la date prévue de randomisation sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

• Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si la femme est en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement hormonal exogène et si les taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situent dans la plage post-ménopausique.
• Les femmes de ≥ 50 ans seront considérées comme ménopausées si la femme est en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.

Critère d'exclusion:

1. Maladie pulmonaire cliniquement importante autre que la BPCO (par ex. infection pulmonaire active, bronchectasie cliniquement significative, fibrose pulmonaire, fibrose kystique, syndrome d'hypoventilation associé à l'obésité, cancer du poumon, déficit en alpha 1 anti-trypsine et dyskinésie ciliaire primitive).
2. Diagnostic actuel d'asthme selon la Global Initiative for Asthma (GINA) ou d'autres directives acceptées, antécédents d'asthme ou chevauchement asthme-MPOC selon GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Les antécédents d'asthme dans l'enfance sont autorisés et définis comme un asthme diagnostiqué et résolu (c.-à-d. ne nécessitant l'utilisation d'aucun médicament d'entretien ou de secours) avant l'âge de 18 ans.
3. Résultats radiologiques suggérant une maladie respiratoire autre que la BPCO qui contribue aux symptômes respiratoires du patient. Résultats radiologiques d'un nodule pulmonaire solitaire sans suivi approprié et démonstration de stabilité selon la norme de soins ou résultats suggérant une infection aiguë.
4. Une autre maladie pulmonaire ou systémique diagnostiquée associée à un nombre élevé d'éosinophiles périphériques (par ex. aspergillose/mycose broncho-pulmonaire allergique, granulomatose à éosinophiles avec polyangéite, syndrome hyperéosinophile).

5. Tout trouble, y compris, mais sans s'y limiter, cardiovasculaire, gastro-intestinal, hépatique, rénal, neurologique, musculo-squelettique, infectieux, endocrinien, métabolique, hématologique, psychiatrique ou physique majeur qui n'est pas stable de l'avis de l'investigateur et/ou pourrait :

   • Affecter la sécurité du patient tout au long de l'étude
   • Influencer les résultats de l'étude ou leur interprétation
   • Entraver la capacité du patient à terminer toute la durée de l'étude
6. Signes et/ou symptômes de cœur pulmonaire et/ou d'insuffisance ventriculaire droite.
7. Patients recevant un traitement d'oxygène à long terme > 4,0 litres/minute (L/min). Tout en respirant de l'oxygène supplémentaire, les patients doivent démontrer une saturation en oxyhémoglobine ≥ 89 %. Afin d'être admis à l'étude, les patients sous oxygénothérapie à long terme doivent être ambulatoires et pouvoir se rendre à la clinique.
8. Utilisation ou besoin d'utilisation chronique de tout appareil de ventilation à pression positive non invasif (NIPPV). Remarque : Les patients utilisant la pression positive continue (PPC) pour le syndrome d'apnée du sommeil sont autorisés à participer à l'étude.
9. Antécédents de trouble d'immunodéficience connu, y compris un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine, le VIH-1 ou le VIH-2.
10. Maladie hépatique active. Les hépatites chroniques stables B et C (y compris les tests positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps de l'hépatite C) ou toute autre maladie hépatique chronique stable sont acceptables si le patient répond par ailleurs aux critères d'éligibilité. Une maladie hépatique chronique stable est définie par l'absence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices oesophagiennes ou gastriques, ou d'ictère persistant, ou de cirrhose.
11. Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), confirmé par des tests répétés pendant la période de rodage. Une augmentation transitoire du taux d'AST/ALT qui disparaît au moment de la randomisation est acceptable si, de l'avis de l'investigateur, le patient n'a pas de maladie hépatique active et répond à d'autres critères d'éligibilité.
12. Une infection parasitaire helminthique diagnostiquée dans les 24 semaines précédant la date d'obtention du consentement éclairé qui n'a pas été traitée ou n'a pas répondu au traitement standard.
13. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de l'année écoulée, ce qui peut compromettre l'interprétation des données de l'étude à en juger par l'investigateur.
14. Malignité, actuelle ou au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes non invasifs de la peau ou des carcinomes cervicaux in situ traités avec un succès apparent plus d'un an avant la visite 1. Malignité suspectée ou indéfinie néoplasmes.
15. Patients qui, de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée qualifiée, présentent des signes de tuberculose active (TB). Les patients avec un test de dérivé de protéine purifiée (PPD) ou un test Quantiferon récent (dans les 2 ans) pour la première fois ou nouvellement positif doivent suivre un traitement approprié avant d'être pris en compte pour l'inscription. L'évaluation sera conforme à la norme de soins locale et peut consister en des antécédents et des examens physiques, une radiographie pulmonaire et / ou un test de tuberculose, tel que déterminé par les directives locales.
16. Patients participant à un programme de réadaptation intensive (active) de la MPOC (les patients qui sont dans la phase d'entretien d'un programme de réadaptation sont éligibles pour y participer).
17. Les patients ayant des antécédents de chirurgie ou d'endoscopie (par ex. valvules) réduction du volume pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription. Patients ayant des antécédents de résection pulmonaire partielle ou totale (un lobe unique ou une segmentectomie est acceptable).
18. Intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l'étude. Les procédures électives mineures sont autorisées.
19. Antécédents d'anaphylaxie au benralizumab ou à tout autre traitement biologique. Traitement antérieur/concomitant
20. Réception de produits sanguins ou d'immunoglobulines dans les 30 jours précédant la randomisation.
21. Réception de tout produit biologique commercialisé ou expérimental pour quelque raison que ce soit dans les 4 mois ou 5 demi-vies avant la randomisation, selon la plus longue des deux.
22. Réception des vaccins vivants atténués 30 jours avant la randomisation.
23. Utilisation chronique de médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter : méthotrexate, troléandomycine, cyclosporine, azathioprine, corticostéroïdes rectaux et corticostéroïdes systémiques) ou besoin attendu d'une utilisation chronique pendant l'étude.

24. Utilisation chronique d'antibiotiques si la durée du traitement est < 9 mois avant la randomisation (visite 3). Un macrolide chronique ou une autre antibiothérapie est autorisé à condition que le patient ait reçu une dose/régime stable pendant ≥ 9 mois avant la randomisation et ait eu ≥ 2 exacerbations de BPCO au cours de l'année précédente alors qu'il était sous traitement stable. Si le patient était auparavant sous antibiotique chronique mais ne le prend plus, le patient ne peut pas être randomisé avant 6 semaines après la dernière dose.

    Expérience d'étude clinique antérieure / simultanée

25. Réception de tout produit non biologique expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies avant l'inscription, selon la plus longue des deux.
26. Réception du benralizumab dans les 12 mois précédant l'inscription.

27. Antécédents connus d'allergie ou de réaction à l'un des composants de la formulation intrapéritonéale (IP).

    Autres exclusions

28. Don de sang, de plasma ou de plaquettes au cours des 90 derniers jours précédant l'inscription.
29. Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes.
30. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
31. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

Restrictions de style de vie Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces dès l'inscription tout au long de l'étude et pendant au moins 12 semaines (≥ 5 demi-vies) après la dernière administration de l'IP, comme indiqué dans le critère d'inclusion 11.

Les patients doivent s'abstenir de donner du sang, du plasma ou des plaquettes à partir du moment du consentement éclairé et pendant 12 semaines (≥ 5 demi-vies) après la dernière dose d'IP.

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