Иммунологические основы активности бенрализумаба при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Критерии включения:

Текущий курильщик или бывший курильщик с табачным анамнезом ≥10 пачек-лет (1 пачка в год = 20 сигарет, выкуриваемых в день в течение 1 года). (Примечание: использование электронных сигарет [е-сигарет] не влияет на количество пачек в год для соответствия требованиям).

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) от средней до очень тяжелой степени в анамнезе с постбронходилататорным объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)/форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) <0,70 и постбронходилататорным ОФВ1 ≤ 65% от прогнозируемого нормального значения при скрининговой оценке центральной спирометрии.

Задокументированный анамнез 2 или более умеренных и/или тяжелых обострений ХОБЛ за последний год, которые требовали лечения системными кортикостероидами (не менее 3 дней или однократной инъекции препарата депо) и/или госпитализации в течение 52 недель до включения в исследование.

1. Обострения, леченные только антибиотиками, не считаются соответствующими критерию, если они не сопровождаются лечением системными кортикостероидами и/или госпитализацией.
2. Госпитализация определяется как госпитализация в течение ≥ 24 часов в больницу, в обсервационное отделение, отделение неотложной помощи или другое эквивалентное медицинское учреждение в зависимости от страны и системы здравоохранения.
3. Предыдущие обострения должны быть подтверждены, когда пациент находился на стабильной фоновой терапии тройными ингаляционными кортикостероидами (ИКС)/бета2-агонистами длительного действия (ДДБА)/мускариновыми антагонистами длительного действия (ДДАХ), а не в результате шага снижение терапии, т. е. переход от тройной к двойной терапии.

Документально подтвержденное использование тройной (ICS/LABA/LAMA) фоновой терапии ХОБЛ в течение года (52 недели) до включения в исследование.

1. ИКС в дозе, одобренной для лечения ХОБЛ, эквивалентной или превышающей 250 мкг флутиказона пропионата в сутки.
2. Пациент мог сменить терапию в течение предыдущего года и/или отказаться от нее на короткие периоды времени, хотя общая совокупная продолжительность, в течение которой пациент не использовал тройную базовую терапию (ИГКС/ДДБА/ДДАХ), не должна превышать 2 месяцев.
3. Пациент должен находиться на стабильной терапии/дозах в течение последних 3 месяцев до рандомизации. (Изменения отдельных компонентов или переключение между устройствами разрешены, пока пациент остается на ICS/LABA/LAMA с приемлемой дозой ICS).

Для 30 пациентов, которые будут рандомизированы для лечения, количество эозинофилов в крови должно быть ≥ 220 клеток/мкл при скрининге (лаборатория больницы Темпл), что подтверждается как минимум 1 задокументированным историческим количеством эозинофилов в крови ≥150 клеток/мкл в течение 52 недель после включения. . При отсутствии данных анамнеза необходимо получить дополнительный подсчет эозинофилов в крови путем повторения тестирования в течение вводного периода (с интервалом не менее 4 недель) с результатом >=220 клеток/мкл. У 15 пациентов группы сравнения количество эозинофилов в крови <150 клеток/мкл при скрининговом центральном лабораторном исследовании. При отсутствии данных анамнеза необходимо получить дополнительное количество эозинофилов в крови путем повторения тестирования в течение вводного периода (с интервалом не менее 4 недель) с результатом <150 клеток/мкл.

Общий балл теста оценки ХОБЛ (CAT) ≥ 15 на визите 1. Способность читать и писать по-английски.

Репродукция Отрицательный тест на беременность (сыворотка) для пациенток детородного возраста при визите 1 (зачисление).

Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (подтвержденного исследователем) с момента включения в исследование на протяжении всего периода исследования и в течение 12 недель после последней дозы IP. К высокоэффективным формам контроля над рождаемостью относятся:

• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции – пероральная, интравагинальная или трансдермальная.
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции, пероральная, инъекционная или имплантируемая.
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Половое воздержание, то есть воздержание от гетеросексуальных контактов (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента).
• Половой партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером пациента, участвовавшего в исследовании WOCBP, и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства) при каждом посещении относительно важности применения противозачаточных средств в ходе исследования и предотвращения беременности. При каждом посещении клиники будет проводиться анализ мочи на беременность, и отрицательный результат теста на беременность будет задокументирован.

Женщины, не способные к деторождению, определяются как женщины, которые либо полностью стерилизованы (гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия), либо находятся в постменопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у женщины была аменорея в течение ≥12 месяцев до запланированной даты рандомизации без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

• Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у женщины наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находится в постменопаузальном диапазоне.
• Женщины ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у женщины была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения любого экзогенного гормонального лечения.

Критерий исключения:

1. Клинически значимое легочное заболевание, отличное от ХОБЛ (например, активная инфекция легких, клинически значимые бронхоэктазы, легочный фиброз, кистозный фиброз, синдром гиповентиляции, связанный с ожирением, рак легкого, дефицит альфа-1-антитрипсина и первичная цилиарная дискинезия).
2. Текущий диагноз астмы в соответствии с Глобальной инициативой по астме (GINA) или другими принятыми рекомендациями, предшествующая история астмы или совпадение астмы и ХОБЛ в соответствии с GINA/Глобальной инициативой по обструктивным заболеваниям легких (GOLD). Детский анамнез астмы допускается и определяется как диагностированная и излеченная астма (т. не требующие использования каких-либо поддерживающих или спасательных препаратов) в возрасте до 18 лет.
3. Рентгенологические данные, указывающие на респираторное заболевание, отличное от ХОБЛ, которое способствует респираторным симптомам пациента. Рентгенологические признаки одиночного легочного узла без надлежащего последующего наблюдения и демонстрации стабильности в соответствии со стандартом лечения или данные, указывающие на острую инфекцию.
4. Другое диагностированное легочное или системное заболевание, связанное с повышенным числом периферических эозинофилов (например, аллергический бронхолегочный аспергиллез/микоз, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, гиперэозинофильный синдром).

5. Любое расстройство, включая, помимо прочего, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, неврологические, скелетно-мышечные, инфекционные, эндокринные, метаболические, гематологические, психические или серьезные физические нарушения, которые, по мнению исследователя, не являются стабильными и/или могут :

   • Влиять на безопасность пациента на протяжении всего исследования
   • Влиять на результаты исследования или их интерпретацию
   • Препятствовать способности пациента завершить всю продолжительность исследования
6. Признаки и/или симптомы легочного сердца и/или правожелудочковой недостаточности.
7. Пациенты, получающие длительную оксигенотерапию > 4,0 л/мин (л/мин). При вдыхании дополнительного кислорода пациенты должны демонстрировать сатурацию оксигемоглобина ≥ 89%. Чтобы быть допущенными к исследованию, пациенты, получающие длительную оксигенотерапию, должны быть амбулаторными и иметь возможность посещать клиники.
8. Использование или потребность в постоянном использовании любого устройства для неинвазивной вентиляции с положительным давлением (NIPPV). Примечание. К участию в исследовании допускаются пациенты, использующие постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) для лечения синдрома апноэ во сне.
9. Известные иммунодефицитные состояния в анамнезе, включая положительный тест на вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-1 или ВИЧ-2.
10. Активное заболевание печени. Хронические стабильные гепатиты В и С (включая положительный тест на поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С) или другие стабильные хронические заболевания печени приемлемы, если пациент в остальном соответствует критериям приемлемости. Стабильное хроническое заболевание печени определяется отсутствием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза.
11. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≥ 3 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), что подтверждается повторным тестированием в течение вводного периода. Транзиторное повышение уровня АСТ/АЛТ, которое проходит к моменту рандомизации, допустимо, если, по мнению исследователя, у пациента нет активного заболевания печени и он соответствует другим критериям включения.
12. Гельминтозная паразитарная инфекция, диагностированная в течение 24 недель до даты получения информированного согласия, которая не лечилась или не ответила на стандартную лечебную терапию.
13. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последнего года, что может поставить под угрозу интерпретацию данных исследования, по мнению исследователя.
14. Злокачественное новообразование в настоящее время или в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного неинвазивного базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ, пролеченных с очевидным успехом более чем за 1 год до визита 1. Подозрение на злокачественное новообразование или неопределенное новообразования.
15. Пациенты, у которых, по мнению исследователя или уполномоченного лица, есть признаки активного туберкулеза (ТБ). Пациенты с недавним (в течение 2 лет) первым или недавно положительным тестом на очищенные белковые производные (PPD) или тестом Quantiferon должны пройти соответствующий курс лечения, прежде чем они будут рассмотрены для включения в исследование. Оценка будет проводиться в соответствии с местными стандартами медицинской помощи и может состоять из сбора анамнеза и медицинского осмотра, рентгенографии грудной клетки и/или теста на туберкулез в соответствии с местными правилами.
16. Пациенты, участвующие или запланированные для участия в интенсивной (активной) программе реабилитации при ХОБЛ (пациенты, находящиеся на поддерживающем этапе программы реабилитации, имеют право на участие).
17. Пациенты с хирургическим или эндоскопическим вмешательством в анамнезе (например, клапанов) уменьшение объема легких в течение 6 месяцев до включения в исследование. Пациенты с частичной или тотальной резекцией легкого в анамнезе (допускается однодольная или сегментэктомия).
18. Запланированная крупная хирургическая процедура в ходе исследования. Допускаются незначительные выборочные процедуры.
19. Анафилаксия на бенрализумаб или любую другую биологическую терапию в анамнезе. Предшествующая/сопутствующая терапия
20. Получение препаратов крови или иммуноглобулинов в течение 30 дней до рандомизации.
21. Получение любого продаваемого или исследуемого биологического продукта по любой причине в течение 4 месяцев или 5 периодов полувыведения до рандомизации, в зависимости от того, что дольше.
22. Получение живых аттенуированных вакцин за 30 дней до рандомизации.
23. Хроническое использование иммунодепрессантов (включая, помимо прочего: метотрексат, тролеандомицин, циклоспорин, азатиоприн, ректальные кортикостероиды и системные кортикостероиды) или ожидаемая потребность в постоянном применении во время исследования.

24. Хроническое использование антибиотиков, если продолжительность лечения составляет <9 месяцев до рандомизации (посещение 3). Постоянная терапия макролидами или другими антибиотиками разрешена при условии, что пациент получал стабильную дозу/схему в течение ≥ 9 месяцев до рандомизации и имел ≥ 2 обострений ХОБЛ за последний год во время стабильной терапии. Если пациент ранее постоянно принимал антибиотики, но больше не принимает их, пациент не может быть рандомизирован до истечения 6 недель после последней дозы.

    Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

25. Получение любого исследуемого небиологического продукта в течение 30 дней или 5 периодов полураспада до регистрации, в зависимости от того, что дольше.
26. Получение бенрализумаба в течение 12 месяцев до включения в исследование.

27. Известная история аллергии или реакции на любой компонент внутрибрюшинного (IP) препарата.

    Другие исключения

28. Сдача крови, плазмы или тромбоцитов в течение последних 90 дней до регистрации.
29. Беременные, кормящие или кормящие женщины.
30. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
31. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

Ограничения по образу жизни Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции с момента включения в исследование на протяжении всего исследования и в течение не менее 12 недель (≥ 5 периодов полувыведения) после последнего введения ИП, как указано в критерии включения 11.

Пациенты должны воздерживаться от донорства крови, плазмы или тромбоцитов с момента информированного согласия и в течение 12 недель (≥ 5 периодов полувыведения) после последней дозы IP.

-