Alpelisibi yhdistelmänä karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja HPV-positiivinen okasolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen sekä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
2. Ikä >= 18 vuotta.

3. Annoksen nostaminen -

   1. Mikä tahansa paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain ilman parantavia hoitovaihtoehtoja.

4. Annoksen laajentaminen - a. HPV:hen liittyvä paikallisesti edennyt tai metastaattinen platinaresistentti levyepiteelisyöpä, jolle ei ole saatavilla kliinistä hyötyä tuottavaa hoitoa. Jos annoksen laajentamiseen osallistuvilla potilailla on saatavilla vaihtoehtoisia hoitomuotoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, potilaille ilmoitetaan näistä hoidoista tietoon perustuvassa suostumuksessa.

   b. HPV-positiivisuus, joka määritellään positiivisen p16-immunohistokemian, polymeraasiketjureaktion tai arkistokudoksen (primaarisen tai metastaattisen) in situ -hybridisaatioarvioinnin perusteella Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa. CLIA-sertifioidun laboratorion patologiaraportti, joka osoittaa positiivisen HPV-statuksen p16-immunohistokemian (IHC), polymeraasiketjureaktion tai in situ -hybridisaation avulla, kelpaa kelpoisuusmääritykseen. Tuoreen kasvainkudoksen analyysi on sallittua hoitostandardin mukaisissa tapauksissa, joissa arkistokudosta ei ole saatavilla. Puhtaasti tutkimustarkoituksiin otetulla biopsialla ei voida määrittää HPV-statusta, ellei hoidon standardi ole sitä osoittanut tai jos arkistokudosta ei ole saatavilla.

   c. Platinaresistenssi määritellään aiemmana etenemisenä (radiografisesti tai kliinisenä) joko platinapohjaisen kemoterapian aikana tai kuuden kuukauden sisällä sen jälkeen.

   d. Platinapohjainen hoito viimeisinä systeemisenä hoitona ennen ilmoittautumista sallittu, mutta ei pakollinen esim. Vähintään 6 potilaalla annoslaajennuskohortissa on oltava PIK3CA-mutaatio.

5. Potilaat ovat saattaneet saada useita eri systeemisiä hoitoja paikallisesti edenneen/metastaattisen taudin vuoksi.
6. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila

7. Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan - a. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 109/l. b. Verihiutaleiden määrä >= 100 x 109/l. c. Hemoglobiini >= 9,0 g/dl. d. Kalium normaalirajoissa tai korjattu lisäravinteilla esim. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = 35 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa. g. Seerumin kokonaisbilirubiini

   h. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)

8. Potilas pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.
9. Potilaalla on oltava saatavilla arkistokudosta somaattista kasvainprofilointia ja/tai aiempaa somaattista kasvainprofilointia varten CLIA-sertifioidulla määrityksellä.
10. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaan annosten nostossa. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:llä vaaditaan annoksen laajentamiseksi.
11. Toipuminen kaikista aikaisempien syöpähoitojen, mukaan lukien leikkaus, kemoterapia ja sädehoito, haittatapahtumista lähtötilanteen tai haittatapahtumien kriteerien (CTCAE) luokkaan

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito PI3K-estäjillä.
2. Aikaisempi tunnettu yliherkkyys jollekin alpelisibin apuaineelle.
3. Tunnettu allerginen reaktio tai huono sietokyky karboplatiinille.

4. Potilaat, joilla on hallitsematon keskushermoston (CNS) metastaattinen vaikutus. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on

   1. > 4 viikkoa aiemmasta hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen.
   2. Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvaimen suhteen seulontahetkellä.
   3. Ei saa steroidihoitoa.
   4. Ei saa kouristuksia estäviä lääkkeitä, jotka aloitettiin aivometastaasien vuoksi.
5. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
6. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tämän kliinisen tutkimuksen turvallisuuden tai tehon arviointia.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa
8. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH), fondaparinuuksilla tai muilla oraalisilla antikoagulanteilla on sallittu.
9. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus

10. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta, kuten

    1. Congestive sydämen vajaatoiminta (CHF), joka vaatii hoitoa (New York Heart Associationin (NYHA) aste >= 2) tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa .
    2. Aiemmat tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä, eteisvärinästä ja/tai johtumishäiriöistä, esim. synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, korkea-asteinen/täydellinen eteisen johtuminen kammioon (AV) -tukos.
    3. Akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi), < 3 kuukautta ennen seulontaa.
    4. QT-aika on säädetty Frederician mukaan (QTcF) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG). Huonosti hallittu hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) >=160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) >=100 mmHg). - - Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa. Verenpaine on arvioitava uudelleen kahdesti, joiden välillä on vähintään 1 tunti; kussakin näistä tilaisuuksista keskimääräiset (kolmen lukeman) SBP/DBP-arvot kustakin verenpainemittauksesta on oltava

12. Potilaat, joilla on insuliinihoitoa tarvitseva diabetes mellitus tai hallitsematon tyypin 2 diabetes (plasman paastoglukoositaso > 140 mg/dl tai glykosyloitunut hemoglobiini A1C > 6,4 %.

13. Osallistuja on tällä hetkellä dokumentoinut keuhkotulehduksen/interstitiaalisen keuhkosairauden (ennen tutkimushoidon aloittamista suoritettu rintakehän CT-skannaus kasvaimen arviointia varten tulee tarkistaa sen varmistamiseksi, ettei ole olemassa merkittäviä keuhkokomplikaatioita).

14. Osallistuja, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C. 15. Aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio, joka johtuu tutkimuslääkkeen (erityisesti karboplatiinin) immunosuppressiivisista vaikutuksista.

16. Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan arvion mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, sosiaaliset/psykologiset komplikaatiot.

17. Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisen alpelisibin imeytymistä (esim. Hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai merkittävä ohutsuolen resektio).

18. Potilaita, jotka saavat parhaillaan lääkitystä, jonka tiedetään pidentävän QT-ajan aiheuttavan Torsades de Pointesin (TdP) riskiä, ​​ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.

19. Potilas saa parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia. Potilaan on täytynyt lopettaa voimakkaiden induktorien käyttö vähintään viikon ajan ja voimakkaiden estäjien käyttö ennen hoidon aloittamista. Vaihto toiseen lääkkeeseen on sallittu.

20. Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) (perustestiä ei vaadita) tutkimuslääkkeen (erityisesti karboplatiinin) immunosuppressiivisten vaikutusten vuoksi.

21. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä (> 5 millin kansainvälistä yksikköä millilitraa kohti) (mIU/ml)).

22. Potilas, joka ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

1. Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana, mutta heitä voidaan suositella kysymään neuvoa siittiöiden säilyttämisestä. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.

2. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

   • Täydellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. [Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
   • Naisten sterilointi: heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
   • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). [Naispuolisten tutkimushenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani].

   • Käytä yhdistelmää seuraavista (molemmat a+b):

     1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

     2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

        Huomautus: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena ja implantoituna) eivät ole sallittuja, koska alpelisibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten.

   • Naisilla, joilla on hoidon aiheuttama kuukautiset, munanpoisto tai follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja/tai estradiolin sarjamittaukset ovat tarpeen postmenopausaalisen tilan varmistamiseksi. HUOMAA: Munasarjojen säteilyä tai hoitoa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LH-RH) agonisteilla (gosereliiniasetaatti tai leuprolidiasetaatti) ei sallita munasarjojen suppression induktiossa.