Alpelisibe em combinação com carboplatina em pacientes com tumores sólidos e carcinoma de células escamosas positivo para HPV

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado e cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
2. Idade >= 18 anos.

3. Escalonamento de dose-

   1. Qualquer tumor sólido localmente avançado ou metastático sem opções de tratamento curativo disponíveis.

4. Expansão da dose- a. Carcinoma escamoso de células escamosas localmente avançado ou metastático associado ao HPV, sem tratamentos disponíveis conhecidos por conferir benefício clínico. Se os pacientes inscritos para a expansão da dose tiverem terapias alternativas disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico, os pacientes serão informados sobre essas terapias no consentimento informado.

   b. Positividade para HPV definida por imuno-histoquímica p16 positiva, reação em cadeia da polimerase ou avaliação de hibridação in situ de tecido de arquivo (primário ou metastático) em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). A disponibilidade do relatório de patologia do laboratório certificado pela CLIA demonstrando status positivo de HPV por imuno-histoquímica p16 (IHC), reação em cadeia da polimerase ou hibridização in situ qualifica para determinação de elegibilidade. A análise de tecido tumoral fresco é permitida nos casos de acordo com o padrão de atendimento, onde o tecido de arquivo não está disponível. Uma biópsia puramente para fins de pesquisa não será permitida para determinar o status do HPV se não for indicada pelo padrão de atendimento ou se o tecido de arquivo não estiver disponível.

   c. Resistência à platina definida como progressão anterior (radiográfica ou clínica) durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina.

   d. Terapia baseada em platina como terapia sistêmica mais recente antes da inscrição permitida, mas não obrigatória e. Um mínimo de 6 pacientes na coorte de expansão de dose deve ter uma mutação PIK3CA.

5. Os pacientes podem ter recebido qualquer número de linhas de terapia sistêmica prévia para doença localmente avançada/metastática.
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group

7. O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais: a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Contagem de plaquetas >= 100 x 109/L. c. Hemoglobina >= 9,0 g/dL. d. Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos e. Razão Normalizada Internacional (INR) = 35 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault. g. Bilirrubina sérica total

   h. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

8. O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.
9. O paciente deve ter tecido de arquivo disponível para perfil de tumor somático e/ou perfil de tumor somático anterior com ensaio certificado CLIA.
10. Doença mensurável ou avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 em escalonamento de dose. Doença mensurável por RECIST 1.1 é necessária na expansão da dose.
11. Recuperação de todos os eventos adversos (EAs) de terapias anticancerígenas anteriores, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia, para o nível basal ou Critérios para Eventos Adversos (CTCAE)

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de PI3K.
2. Hipersensibilidade prévia conhecida a qualquer um dos excipientes de alpelisib.
3. Reação alérgica conhecida ou baixa tolerabilidade à carboplatina.

4. Pacientes com envolvimento metastático descontrolado do sistema nervoso central (SNC). No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo se o paciente for-

   1. > 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo.
   2. Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem.
   3. Não receber terapia com esteroides.
   4. Não receber medicamentos anticonvulsivantes que foram iniciados para metástases cerebrais.
5. Pacientes que receberam tratamento anticâncer sistêmico anterior dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.
6. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia deste ensaio clínico.
7. Pacientes que receberam radioterapia
8. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux ou outros anticoagulantes orais é permitida.
9. Pacientes submetidos a grandes cirurgias

10. Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (Grau da New York Heart Association (NYHA) >= 2) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, conforme determinado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem .
    2. Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por ex. síndrome do QT longo congênito, condução atrial de alto grau/completa para o bloqueio do ventrículo (AV).
    3. Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem.
    4. Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica (PAS) >=160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >=100 mmHg). - - Observação: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser

12. Pacientes com diabetes mellitus que requerem tratamento com insulina ou diabetes mellitus tipo 2 não controlado (nível de glicose plasmática em jejum > 140 mg/dL ou nível de hemoglobina glicosilada A1C > 6,4%.

13. O participante atualmente tem pneumonite/doença pulmonar intersticial documentada (a tomografia computadorizada do tórax realizada antes do início do tratamento do estudo para fins de avaliação do tumor deve ser revisada para confirmar que não há complicações pulmonares relevantes presentes).

14. Participante com pontuação Child-Pugh B ou C. 15. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C devido a efeitos imunossupressores do medicamento em estudo (particularmente carboplatina).

16. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por ex. infecção/inflamação, obstrução intestinal, complicações sociais/psicológicas.

17. Função GI prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de alpelisibe oral (por exemplo, Náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado).

18. Pacientes que estão atualmente recebendo medicação com um risco conhecido de prolongamento do intervalo QT induzindo Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo.

19. O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A. O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento. A mudança para um medicamento diferente é permitida.

20. Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (testes de linha de base não necessários) devido aos efeitos imunossupressores do medicamento em estudo (particularmente carboplatina).

21. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG) (> 5 mili-unidades internacionais por mililitro (mIU/mL)).

22. Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo-

1. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 6 meses após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período, mas podem ser recomendados a procurar aconselhamento sobre a conservação do esperma. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a dose final do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

   • Abstinência total: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].
   • Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
   • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para mulheres do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente].

   • Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

     1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

     2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

        Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetável e implantado) não são permitidos, pois o alpelisibe pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.

   • Para mulheres com amenorreia induzida por terapia, a ooforectomia ou medições seriadas do hormônio folículo estimulante (FSH) e/ou estradiol são necessárias para garantir o estado pós-menopausa. NOTA: A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana.