Алпелисиб в комбинации с карбоплатином у пациентов с солидными опухолями и ВПЧ-положительным плоскоклеточным раком

Критерии включения:

1. Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия, а также способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола. Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.
2. Возраст >= 18 лет.

3. Увеличение дозы-

   1. Любая местно-распространенная или метастатическая злокачественная солидная опухоль, для которой нет доступных вариантов радикального лечения.

4. Расширение дозы - а. Связанная с ВПЧ местнораспространенная или метастатическая плоскоклеточная карцинома, резистентная к платине, при отсутствии доступных методов лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу. Если пациенты, включенные в программу увеличения дозы, имеют альтернативные методы лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, пациенты будут проинформированы об этих методах лечения в информированном согласии.

   б. Положительный результат на ВПЧ, определяемый положительной иммуногистохимией p16, полимеразной цепной реакцией или оценкой гибридизации in situ архивной ткани (первичной или метастатической) в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA). Наличие отчета о патологии из лаборатории, сертифицированной CLIA, демонстрирующей положительный статус ВПЧ с помощью иммуногистохимии p16 (IHC), полимеразной цепной реакции или гибридизации in situ, дает право на определение приемлемости. Анализ свежей опухолевой ткани допускается в случаях согласно стандарту медицинской помощи, когда архивная ткань недоступна. Биопсия исключительно в исследовательских целях не будет разрешена для определения статуса ВПЧ, если это не указано в стандарте лечения или если архивная ткань недоступна.

   в. Резистентность к платине определяется как предшествующее прогрессирование (рентгенографическое или клиническое) во время или в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии на основе препаратов платины.

   д. Терапия на основе платины как самая последняя системная терапия перед включением в исследование разрешена, но не обязательна e. Как минимум 6 пациентов в когорте увеличения дозы должны иметь мутацию PIK3CA.

5. Пациенты могли получить любое количество линий предшествующей системной терапии местно-распространенного/метастатического заболевания.
6. Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы

7. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями: а. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 109/л. б. Количество тромбоцитов >= 100 x 109/л. в. Гемоглобин >= 9,0 г/дл. д. Калий в пределах нормы или корректируется добавками e. Международное нормализованное отношение (МНО) = 35 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта. г. Общий сывороточный билирубин

   час Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

8. Больной может глотать пероральные препараты.
9. У пациента должен быть доступ к архивной ткани для профилирования соматической опухоли и/или предварительного профилирования соматической опухоли с помощью анализа, сертифицированного CLIA.
10. Заболевание, поддающееся измерению или оценке по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 при повышении дозы. Для увеличения дозы требуется измеримое заболевание по RECIST 1.1.
11. Восстановление после всех нежелательных явлений (НЯ) предыдущих противоопухолевых терапий, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, до исходного уровня или степени Критериев нежелательных явлений (CTCAE)

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение ингибитором PI3K.
2. Ранее известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ алпелисиба.
3. Известные аллергические реакции или плохая переносимость карбоплатина.

4. Пациенты с неконтролируемым метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС). Однако пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент:

   1. > 4 недель с момента завершения предыдущей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
   2. Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга.
   3. Не получает стероидную терапию.
   4. Не получать противосудорожные препараты, начатые по поводу метастазов в головной мозг.
5. Пациенты, которые ранее получали системное противораковое лечение в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
6. Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности этого клинического исследования.
7. Пациенты, получившие лучевую терапию
8. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ), фондапаринуксом или другими пероральными антикоагулянтами.
9. Пациенты, перенесшие серьезную операцию

10. Клинически значимое сердечное заболевание или нарушение сердечной функции, такие как:

    1. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= 2) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге .
    2. История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушениях проводимости, например. врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная блокада предсердного проведения в желудочек (АВ).
    3. Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарную ангиопластику или стентирование) менее чем за 3 месяца до скрининга.
    4. Интервал QT скорректирован по Фредериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ). Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление (САД) >=160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >=100 мм рт.ст.). - - Примечание. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД по каждой оценке АД должны быть

12. Пациенты с сахарным диабетом, нуждающиеся в лечении инсулином, или с неконтролируемым сахарным диабетом 2 типа (уровень глюкозы в плазме натощак >140 мг/дл или уровень гликозилированного гемоглобина A1C >6,4%).

13. У участника в настоящее время задокументирован пневмонит/интерстициальное заболевание легких (компьютерная томография грудной клетки, выполненная до начала исследуемого лечения с целью оценки опухоли, должна быть пересмотрена, чтобы подтвердить отсутствие соответствующих легочных осложнений).

14. Участник с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C. 15. Активный гепатит B или активная инфекция гепатита C из-за иммунодепрессивного действия исследуемого препарата (особенно карбоплатина).

16. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, социальные/психологические осложнения.

17. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального алпелисиба (например, Неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительная резекция тонкой кишки).

18. Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT, вызывающего пируэтную желудочковую тахикардию (TdP), и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством.

19. В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов не менее чем за одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат.

20. Известная положительная серология вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (исходное тестирование не требуется) из-за иммунодепрессивного действия исследуемого препарата (в частности, карбоплатина).

21. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 милли-международных единиц на миллилитр). (мМЕ/мл)).

22. Пациент, который не применяет высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение периода времени, как определено ниже, после последней дозы исследуемого лечения -

1. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за советом по сохранению спермы. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

2. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

   • Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].
   • Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента].

   • Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

     1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

     2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

        Примечание: методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные и имплантированные) не допускаются, поскольку алпелисиб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

   • Для женщин с аменореей, вызванной терапией, для подтверждения постменопаузального статуса необходимы овариэктомия или серийные измерения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. ПРИМЕЧАНИЕ. Облучение яичников или лечение агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ) (ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), не разрешены для индукции подавления яичников.