Alpelisib i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med solide svulster og HPV-positivt plateepitelkarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og frivillig signere det informerte samtykkeskjemaet, og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.
2. Alder >= 18 år.

3. Doseeskalering-

   1. Enhver lokalt avansert eller metastatisk solid tumor malignitet uten kurative behandlingsalternativer tilgjengelig.

4. Doseutvidelse- en. HPV-assosiert lokalt avansert eller metastatisk platina-resistent plateepitelkarsinom uten tilgjengelige behandlinger som er kjent for å gi kliniske fordeler. Hvis pasienter som er registrert for doseutvidelsen har tilgjengelige alternative behandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel, vil pasientene bli informert om disse behandlingene i informert samtykke.

   b. HPV-positivitet definert av positiv p16-immunhistokjemi, polymerasekjedereaksjon eller in-situ hybridiseringsvurdering av arkivvev (primært eller metastatisk) i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium. Tilgjengelighet av patologirapport fra CLIA-sertifisert laboratorium som viser positiv HPV-status ved p16-immunhistokjemi (IHC), polymerasekjedereaksjon eller in situ hybridisering kvalifiserer for kvalifiseringsbestemmelse. Analyse av friskt svulstvev er tillatt i tilfeller i henhold til standard for omsorg, der arkivvev ikke er tilgjengelig. En biopsi rent for forskningsformål vil ikke tillates å fastslå HPV-status hvis det ikke er indikert av standardbehandling eller hvis arkivvev ikke er tilgjengelig.

   c. Platinaresistens definert som tidligere progresjon (radiografisk eller klinisk) enten under eller innen 6 måneder etter fullført platinabasert kjemoterapi.

   d. Platinabasert terapi som siste systemisk terapi før registrering er tillatt, men ikke nødvendig, f. Minimum 6 pasienter i kohorten med doseutvidelse må ha en PIK3CA-mutasjon.

5. Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall linjer med tidligere systemisk terapi for lokalt avansert/metastatisk sykdom.
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus

7. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier- a. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Blodplateantall >= 100 x 109/L. c. Hemoglobin >= 9,0 g/dL. d. Kalium innenfor normale grenser, eller korrigert med kosttilskudd f.eks. International Normalized Ratio (INR) = 35 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen. g. Totalt serum bilirubin

   h. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)

8. Pasienten er i stand til å svelge orale medisiner.
9. Pasienten må ha tilgjengelig arkivvev for somatisk tumorprofilering og/eller tidligere somatisk tumorprofilering med CLIA-sertifisert analyse.
10. Målbar eller evaluerbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 i doseeskalering. Målbar sykdom med RECIST 1.1 er nødvendig ved doseutvidelse.
11. Gjenoppretting fra alle uønskede hendelser (AE) av tidligere anti-kreftbehandlinger, inkludert kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling, til baseline eller Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PI3K-hemmer.
2. Tidligere kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i alpelisib.
3. Kjent allergisk reaksjon eller dårlig toleranse overfor karboplatin.

4. Pasienter med ukontrollert sentralnervesystem (CNS) metastatisk involvering. Pasienter med metastaserende CNS-svulster kan imidlertid delta i denne studien hvis pasienten er-

   1. > 4 uker fra tidligere avsluttet behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen.
   2. Klinisk stabil med hensyn til CNS-svulsten på tidspunktet for screening.
   3. Får ikke steroidbehandling.
   4. Får ikke krampestillende medisiner som ble startet for hjernemetastaser.
5. Pasienter som tidligere har fått systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker eller 5 halveringstider før oppstart av studiebehandlingen, avhengig av hva som er kortest.
6. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av denne kliniske studien.
7. Pasienter som har fått strålebehandling
8. Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH), fondaparinux eller andre orale antikoagulantia er tillatt.
9. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner

10. Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, som f.

    1. Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling (New York Heart Association (NYHA) grad >= 2) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening .
    2. Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, høygradig/fullstendig atriell ledning til ventrikkel (AV)-blokkering.
    3. Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastikk eller stenting), < 3 måneder før screening.
    4. QT-intervall justert i henhold til Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG). Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (SBP) på >=160 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på >=100 mmHg). - - Merk: Start eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før studiestart. BP må revurderes ved to anledninger som er adskilt med minimum 1 time; ved hver av disse anledningene må gjennomsnittlig (av 3 avlesninger) SBP/DBP-verdier fra hver BP-vurdering være

12. Pasienter med diabetes mellitus som trenger insulinbehandling eller ukontrollert type 2 diabetes mellitus (fastende plasmaglukosenivå >140 mg/dL eller glykosylert hemoglobin A1C-nivå på >6,4 %.

13. Deltakeren har for øyeblikket dokumentert pneumonitt/interstitiell lungesykdom (CT-skanningen av brystet som ble utført før start av studiebehandling med henblikk på tumorvurdering bør gjennomgås for å bekrefte at det ikke er noen relevante lungekomplikasjoner tilstede).

14. Deltaker med Child-Pugh-poengsum B eller C. 15. Aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon på grunn av immunsuppressive effekter av studiemedisin (spesielt karboplatin).

16. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville utelukke pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, sosiale/psykologiske komplikasjoner.

17. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral alpelisib (f.eks. Ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller betydelig tynntarmsreseksjon).

18. Pasienter som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet som induserer Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentell behandling.

19. Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst en uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin er tillatt.

20. Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV) (baselinetesting er ikke nødvendig) på grunn av immunsuppressive effekter av studiemedikamentet (spesielt karboplatin).

21. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/ml)).

22. Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen-

1. Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen og bør ikke få barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

2. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom minst 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

   • Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].
   • Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten].

   • Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

     1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)

     2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

        Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. orale, injiserte og implanterte) er ikke tillatt da alpelisib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.

   • For kvinner med terapiindusert amenoré, er ooforektomi eller seriemålinger av follikkelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status. MERK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon.