Alpelisib in combinatie met carboplatine bij patiënten met solide tumoren en HPV-positief plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en in staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
2. Leeftijd >= 18 jaar.

3. Dosisescalatie-

   1. Elke lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit van een solide tumor waarvoor geen curatieve behandelingsopties beschikbaar zijn.

4. Dosisuitbreiding-a. HPV-geassocieerd lokaal gevorderd of gemetastaseerd platinaresistent plaveiselcelcarcinoom waarvoor geen behandelingen beschikbaar zijn waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren. Als patiënten die zijn ingeschreven voor de dosisuitbreiding alternatieve therapieën beschikbaar hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, zullen patiënten over deze therapieën worden geïnformeerd in de geïnformeerde toestemming.

   b. HPV-positiviteit gedefinieerd door positieve p16-immunohistochemie, polymerasekettingreactie of in-situ hybridisatiebeoordeling van archiefweefsel (primair of metastatisch) in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium. Beschikbaarheid van een pathologierapport van een CLIA-gecertificeerd laboratorium dat een positieve HPV-status aantoont door middel van p16-immunohistochemie (IHC), polymerasekettingreactie of in situ hybridisatie komt in aanmerking voor geschiktheidsbepaling. Analyse van vers tumorweefsel is toegestaan ​​in gevallen volgens de zorgstandaard, waar archiefweefsel niet beschikbaar is. Een biopsie puur voor onderzoeksdoeleinden is niet toegestaan ​​om de HPV-status te bepalen als dit niet wordt aangegeven door de zorgstandaard of als er geen archiefmateriaal beschikbaar is.

   c. Platinaresistentie gedefinieerd als eerdere progressie (röntgenfotografisch of klinisch) tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde chemotherapie.

   d. Op platina gebaseerde therapie als meest recente systemische therapie voorafgaand aan inschrijving toegestaan ​​maar niet vereist e. Minimaal 6 patiënten in het dosisuitbreidingscohort moeten een PIK3CA-mutatie hebben.

5. Patiënten kunnen een willekeurig aantal lijnen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
6. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group

7. De patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Aantal bloedplaatjes >= 100 x 109/L. c. Hemoglobine >= 9,0 g/dl. d. Kalium binnen normale grenzen, of gecorrigeerd met supplementen e. International Normalised Ratio (INR) = 35 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule. g. Totaal serumbilirubine

   h. Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)

8. Patiënt kan orale medicatie slikken.
9. De patiënt moet archiefmateriaal beschikbaar hebben voor somatische tumorprofilering en/of eerdere somatische tumorprofilering met CLIA-gecertificeerde assay.
10. Meetbare of evalueerbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 in dosisescalatie. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 is vereist bij dosisuitbreiding.
11. Herstel van alle bijwerkingen (AE's) van eerdere behandelingen tegen kanker, waaronder chirurgie, chemotherapie en radiotherapie, tot baseline of Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met PI3K-remmer.
2. Eerder bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van alpelisib.
3. Bekende allergische reactie of slechte verdraagbaarheid voor carboplatine.

4. Patiënten met ongecontroleerde metastatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan dit onderzoek als de patiënt:

   1. > 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling.
   2. Klinisch stabiel ten opzichte van de CZS-tumor op het moment van screening.
   3. Geen therapie met steroïden ontvangen.
   4. Het niet krijgen van anticonvulsieve medicijnen die zijn gestart voor hersenmetastasen.
5. Patiënten die eerder een systemische antikankerbehandeling hebben ondergaan binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat het kortst is.
6. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van deze klinische studie kan verstoren.
7. Patiënten die radiotherapie hebben gekregen
8. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH), fondaparinux of andere orale anticoagulantia is toegestaan.
9. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan

10. Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, zoals:

    1. Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association (NYHA) Graad >= 2) of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door middel van multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO) bij screening .
    2. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang-QT-syndroom, hooggradige/volledige atriale geleiding naar het ventrikel (AV)-blokkade.
    3. Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), coronaire angioplastiek of stent), < 3 maanden voorafgaand aan de screening.
    4. QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG). Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van >=160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van >=100 mmHg). - - Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. BP moet twee keer opnieuw worden beoordeeld met een tussenpoos van minimaal 1 uur; bij elk van deze gelegenheden moeten de gemiddelde (van 3 metingen) SBP/DBP-waarden van elke BP-meting worden

12. Patiënten met diabetes mellitus die insulinebehandeling nodig hebben of ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 (nuchter plasmaglucosegehalte >140 mg/dl of geglycosyleerd hemoglobine A1C-gehalte >6,4%.

13. De deelnemer heeft momenteel gedocumenteerde pneumonitis/interstitiële longziekte (de thorax-CT-scan die is uitgevoerd vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling met het oog op de beoordeling van de tumor moet worden beoordeeld om te bevestigen dat er geen relevante pulmonale complicaties aanwezig zijn).

14. Deelnemer met Child-Pugh score B of C. 15. Actieve hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie als gevolg van immunosuppressieve effecten van het onderzoeksgeneesmiddel (met name carboplatine).

16. Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, sociale/psychologische complicaties.

17. Verstoorde maagdarmfunctie of maagdarmziekte die de absorptie van oraal alpelisib significant kan veranderen (bijv. Ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of significante resectie van de dunne darm).

18. Patiënten die momenteel medicatie krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval dat Torsades de Pointes (TdP) induceert en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart.

19. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers. Overstappen op een ander medicijn is toegestaan.

20. Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (basistest niet vereist) vanwege immunosuppressieve effecten van het onderzoeksgeneesmiddel (met name carboplatine).

21. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 milli-internationale eenheden per milliliter (mIE/ml)).

22. Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling-

1. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

   • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].
   • Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u de studiebehandeling onderging. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
   • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt].

   • Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

     1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

     2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

        Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat alpelisib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

   • Voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn ovariëctomie of seriële metingen van follikelstimulerend hormoon (FSH) en/of oestradiol nodig om de postmenopauzale status te verzekeren. OPMERKING: Eierstokbestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking.