Alpelisib v kombinaci s karboplatinou u pacientů se solidními nádory a HPV-pozitivním spinocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu a schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem.
2. Věk >= 18 let.

3. Eskalace dávky -

   1. Jakákoli lokálně pokročilá nebo metastatická malignita solidního nádoru bez dostupných možností kurativní léčby.

4. Rozšíření dávky - a. HPV-asociovaný lokálně pokročilý nebo metastazující platina-rezistentní spinocelulární karcinom bez dostupné léčby, o které je známo, že by přinesla klinický přínos. Pokud mají pacienti zařazení do rozšíření dávky dostupné alternativní terapie, o kterých je známo, že přinášejí klinický přínos, budou pacienti o těchto terapiích informováni v informovaném souhlasu.

   b. HPV pozitivita definovaná pozitivní p16 imunohistochemií, polymerázovou řetězovou reakcí nebo in-situ hybridizačním hodnocením archivní tkáně (primární nebo metastatické) v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Dostupnost zprávy o patologii z laboratoře certifikované CLIA prokazující pozitivní stav HPV pomocí imunohistochemie p16 (IHC), polymerázové řetězové reakce nebo hybridizace in situ se kvalifikuje pro stanovení způsobilosti. Analýza čerstvé nádorové tkáně je povolena v případech podle standardní péče, kde není dostupná archivní tkáň. Biopsie čistě pro výzkumné účely nebude povolena k určení stavu HPV, pokud není indikována standardní péčí nebo pokud není k dispozici archivní tkáň.

   C. Rezistence na platinu definovaná jako předchozí progrese (radiografická nebo klinická) buď během nebo do 6 měsíců po dokončení chemoterapie na bázi platiny.

   d. Léčba na bázi platiny jako nejnovější systémová léčba před zařazením je povolena, ale není vyžadována e. Minimálně 6 pacientů v kohortě s expanzí dávky musí mít mutaci PIK3CA.

5. Pacienti mohli dostávat jakýkoli počet linií předchozí systémové léčby lokálně pokročilého/metastatického onemocnění.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group

7. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami-a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 109/l. b. Počet krevních destiček >= 100 x 109/l. C. Hemoglobin >= 9,0 g/dl. d. Draslík v normálních mezích nebo upravený suplementy e. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = 35 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce. G. Celkový sérový bilirubin

   h. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

8. Pacient je schopen polykat perorální léky.
9. Pacient musí mít k dispozici archivní tkáň pro profilování somatického nádoru a/nebo předchozí profilování somatického nádoru pomocí testu s certifikací CLIA.
10. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 při eskalaci dávky. Při expanzi dávky je vyžadováno měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
11. Zotavení ze všech nežádoucích příhod (AE) předchozích protirakovinných terapií, včetně chirurgického zákroku, chemoterapie a radioterapie, na výchozí stav nebo stupeň kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem PI3K.
2. Dříve známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku alpelisibu.
3. Známá alergická reakce nebo špatná snášenlivost karboplatiny.

4. Pacienti s nekontrolovaným metastatickým postižením centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s metastatickými nádory CNS se však mohou této studie zúčastnit, pokud je pacient

   1. > 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby.
   2. Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu.
   3. Nedostávám steroidní terapii.
   4. Nedostávám antikonvulzivní léky, které byly zahájeny kvůli mozkovým metastázám.
5. Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.
6. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti této klinické studie.
7. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii
8. Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH), fondaparinuxem nebo jinými perorálními antikoagulancii.
9. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci

10. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, jako např.

    1. Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association (NYHA) stupeň >= 2) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu .
    2. Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/úplné síňové vedení do komory (AV)-blokáda.
    3. Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování) < 3 měsíce před screeningem.
    4. QT interval upravený podle Fredericia (QTcF) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG). Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) >=160 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >=100 mmHg). - - Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; při každé z těchto příležitostí musí být průměr (ze 3 měření) hodnot SBP/DBP z každého hodnocení TK

12. Pacienti s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem nebo nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (hladina glukózy v plazmě nalačno > 140 mg/dl nebo hladina glykosylovaného hemoglobinu A1C > 6,4 %.

13. Účastník má v současné době zdokumentovanou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění (snímek CT hrudníku provedený před zahájením studijní léčby za účelem posouzení nádoru by měl být zkontrolován, aby se potvrdilo, že nejsou přítomny žádné relevantní plicní komplikace).

14. Účastník s Child-Pugh skóre B nebo C. 15. Aktivní hepatitida B nebo aktivní infekce hepatitidy C v důsledku imunosupresivních účinků studovaného léku (zejména karboplatiny).

16. Jakékoli jiné podmínky, které by podle úsudku zkoušejícího znemožnily účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, sociální/psychologické komplikace.

17. Zhoršená funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního alpelisibu (např. Nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo významná resekce tenkého střeva).

18. Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu indukujícího Torsades de Pointes (TdP) a léčbu nelze před zahájením léčby studovaným lékem přerušit ani přejít na jinou medikaci.

19. Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory. Přechod na jiný lék je povolen.

20. Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV) (základní testování není vyžadováno) kvůli imunosupresivním účinkům studovaného léku (zejména karboplatiny).

21. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mili-mezinárodních jednotek na mililitr). (mIU/ml)).

22. Pacient, který nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu, jak je definováno níže po poslední dávce studijní léčby-

1. Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno, aby vyhledali radu ohledně konzervace spermatu. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

2. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

   • Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].
   • Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
   • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U žen by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta].

   • Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

     1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

     2. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

        Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční a implantovaný) nejsou povoleny, protože alpelisib může snížit účinnost hormonální antikoncepce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.

   • U žen s amenoreou vyvolanou léčbou je k zajištění postmenopauzálního stavu nutná ooforektomie nebo sériové měření folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo estradiolu. POZNÁMKA: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese.