Alpelizyb w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentów z guzami litymi i rakiem płaskonabłonkowym HPV-dodatnim

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody oraz zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi.
2. Wiek >= 18 lat.

3. Zwiększenie dawki-

   1. Każdy lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nowotwór lity, dla którego nie ma możliwości wyleczenia.

4. Zwiększenie dawki – a. Związany z HPV miejscowo zaawansowany lub platynooporny rak płaskonabłonkowy z przerzutami, dla którego nie ma dostępnych metod leczenia przynoszących korzyści kliniczne. Jeśli pacjenci włączeni do rozszerzenia dawki mają dostępne terapie alternatywne, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, pacjenci zostaną poinformowani o tych terapiach w formularzu świadomej zgody.

   b. Dodatni wynik HPV określony przez pozytywną ocenę immunohistochemiczną p16, reakcję łańcuchową polimerazy lub hybrydyzację in situ tkanki archiwalnej (pierwotnej lub przerzutowej) w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA). Dostępność raportu patologicznego z laboratorium certyfikowanego przez CLIA wykazującego pozytywny status HPV za pomocą immunohistochemii p16 (IHC), reakcji łańcuchowej polimerazy lub hybrydyzacji in situ kwalifikuje do określenia kwalifikowalności. Analiza świeżej tkanki nowotworowej jest dozwolona w przypadkach zgodnych ze standardami opieki, gdy archiwalna tkanka nie jest dostępna. Biopsja wyłącznie do celów badawczych nie będzie dozwolona w celu określenia statusu HPV, jeśli nie jest to wskazane w standardach opieki lub jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna.

   c. Oporność na platynę zdefiniowana jako wcześniejsza progresja (radiograficzna lub kliniczna) w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na platynie.

   d. Terapia oparta na pochodnych platyny jako najnowsza terapia ogólnoustrojowa przed włączeniem do badania jest dozwolona, ​​ale nie wymagana e. Przynajmniej 6 pacjentów w kohorcie zwiększania dawki musi mieć mutację PIK3CA.

5. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę linii leczenia ogólnoustrojowego choroby miejscowo zaawansowanej/z przerzutami.
6. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group

7. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi: a. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 109/l. b. Liczba płytek krwi >= 100 x 109/l. c. Hemoglobina >= 9,0 g/dl. d. Potas w granicach normy lub skorygowany suplementami, np. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) = 35 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. g. Całkowita bilirubina w surowicy

   h. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)

8. Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.
9. Pacjent musi mieć dostępną archiwalną tkankę do profilowania guza somatycznego i/lub wcześniejszego profilowania guza somatycznego za pomocą testu z certyfikatem CLIA.
10. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 w zwiększaniu dawki. Przy zwiększaniu dawki wymagana jest mierzalna choroba według RECIST 1.1.
11. Powrót do zdrowia po wszystkich zdarzeniach niepożądanych (AE) wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, w tym chirurgii, chemioterapii i radioterapii, do poziomu wyjściowego lub stopnia według kryteriów CTCAE

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K.
2. Wcześniejsza znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą alpelisibu.
3. Znana reakcja alergiczna lub zła tolerancja na karboplatynę.

4. Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest:

   1. > 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
   2. Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w czasie badania przesiewowego.
   3. Brak terapii sterydowej.
   4. Nieotrzymywanie leków przeciwdrgawkowych, które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu.
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
6. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie mogą potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności tego badania klinicznego.
7. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię
8. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH), fondaparynuksem lub innymi doustnymi antykoagulantami.
9. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację

10. Klinicznie istotna choroba serca lub upośledzenie czynności serca, takie jak:

    1. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (stopień wg NYHA >= 2) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego .
    2. Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia, np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, blokada wysokiego stopnia/całkowite przewodzenie przedsionkowe do komory (AV).
    3. Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
    4. Odstęp QT dostosowany według Fredericii (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG). Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >=160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >=100 mmHg). - - Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. BP należy ponownie ocenić dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnie (z 3 odczytów) wartości SBP/DBP z każdej oceny BP muszą być

12. Pacjenci z cukrzycą wymagającą leczenia insuliną lub z niekontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie glukozy w osoczu na czczo >140 mg/dl lub stężenie hemoglobiny glikowanej A1C >6,4%.

13. Uczestnik ma obecnie udokumentowane zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc (tomografia komputerowa klatki piersiowej wykonana przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania w celu oceny guza powinna zostać zweryfikowana w celu potwierdzenia, że ​​nie występują istotne powikłania płucne).

14. Uczestnik z wynikiem B lub C w skali Childa-Pugha. 15. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub czynne zapalenie wątroby typu C spowodowane immunosupresyjnym działaniem badanego leku (zwłaszcza karboplatyny).

16. Wszelkie inne warunki, które w ocenie Badacza wykluczałyby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np.: infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, powikłania społeczne/psychologiczne.

17. Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie alpelisybu podawanego doustnie (np. Niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub znaczna resekcja jelita cienkiego).

18. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, wywołującymi torsades de pointes (TdP), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

19. Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana leku na inny.

20. Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie wyjściowe nie jest wymagane) ze względu na działanie immunosupresyjne badanego leku (zwłaszcza karboplatyny).

21. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) (> 5 milimili-międzynarodowych jednostek na mililitr) (mlU/ml)).

22. Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

1. Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

2. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

   • Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].
   • Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
   • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta].

   • Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

     1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

     2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z plemnikobójczą pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem dopochwowym.

        Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ alpelisib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).

   • W przypadku kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu, aby potwierdzić stan pomenopauzalny. UWAGA: Naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) nie jest dozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników.