Alpelisib i kombination med carboplatin hos patienter med solide tumorer og HPV-positivt planocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. I stand til at forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav. Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer.
2. Alder >= 18 år.

3. Dosis eskalering-

   1. Enhver lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor malignitet uden kurative behandlingsmuligheder.

4. Dosisudvidelse- en. HPV-associeret lokalt avanceret eller metastatisk platin-resistent planocellulært karcinom uden tilgængelige behandlinger, der vides at give kliniske fordele. Hvis patienter, der er tilmeldt dosisudvidelsen, har alternative behandlinger tilgængelige, der vides at give klinisk fordel, vil patienterne blive informeret om disse behandlinger i det informerede samtykke.

   b. HPV-positivitet defineret af positiv p16-immunhistokemi, polymerasekædereaktion eller in-situ hybridiseringsvurdering af arkivvæv (primært eller metastatisk) i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium. Tilgængeligheden af ​​patologirapport fra CLIA-certificeret laboratorium, der viser positiv HPV-status ved p16-immunhistokemi (IHC), polymerasekædereaktion eller in situ hybridisering kvalificerer til berettigelsesbestemmelse. Analyse af frisk tumorvæv er tilladt i tilfælde i henhold til standard pleje, hvor arkivvæv ikke er tilgængeligt. En biopsi udelukkende til forskningsformål vil ikke få lov til at bestemme HPV-status, hvis det ikke er angivet af standardbehandling, eller hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt.

   c. Platinresistens defineret som tidligere progression (radiografisk eller klinisk) enten under eller inden for 6 måneder efter afslutning af platinbaseret kemoterapi.

   d. Platinbaseret terapi som den seneste systemiske terapi før tilmelding tilladt, men ikke påkrævet, f. Minimum 6 patienter i dosisudvidelseskohorten skal have en PIK3CA-mutation.

5. Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal linier af tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden/metastatisk sygdom.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus

7. Patienten har tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier- a. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Blodpladeantal >= 100 x 109/L. c. Hæmoglobin >= 9,0 g/dL. d. Kalium inden for normale grænser, eller korrigeret med kosttilskud f.eks. International Normalized Ratio (INR) = 35 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen. g. Total serum bilirubin

   h. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)

8. Patienten er i stand til at sluge oral medicin.
9. Patienten skal have arkivvæv tilgængeligt til somatisk tumorprofilering og/eller tidligere somatisk tumorprofilering med CLIA-certificeret assay.
10. Målbar eller evaluerbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 i dosiseskalering. Målbar sygdom med RECIST 1.1 er påkrævet ved dosisudvidelse.
11. Genopretning fra alle bivirkninger (AE'er) af tidligere anti-cancer-terapier, inklusive kirurgi, kemoterapi og strålebehandling, til baseline eller Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med PI3K-hæmmer.
2. Tidligere kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i alpelisib.
3. Kendt allergisk reaktion eller dårlig tolerabilitet over for carboplatin.

4. Patienter med ukontrolleret centralnervesystem (CNS) metastatisk involvering. Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i denne undersøgelse, hvis patienten er-

   1. > 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen.
   2. Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på screeningstidspunktet.
   3. Modtager ikke steroidbehandling.
   4. Modtager ikke krampestillende medicin, der blev startet for hjernemetastaser.
5. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortest.
6. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​dette kliniske forsøg.
7. Patienter, der har modtaget strålebehandling
8. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH), fondaparinux eller andre orale antikoagulantia er tilladt.
9. Patienter, der har gennemgået en større operation

10. Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, som f.

    1. Kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling (New York Heart Association (NYHA) grad >= 2) eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening .
    2. Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, højgradig/komplet atriel ledning til ventrikel (AV)-blokering.
    3. Akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypassgraft (CABG), koronar angioplastik eller stenting), < 3 måneder før screening.
    4. QT-interval justeret iht. Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG). Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk (SBP) på >=160 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på >=100 mmHg). - - Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. BP skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 1 time; ved hver af disse lejligheder skal den gennemsnitlige (af 3 aflæsninger) SBP/DBP-værdier fra hver BP-vurdering være

12. Patienter med diabetes mellitus, der kræver insulinbehandling eller ukontrolleret type 2-diabetes mellitus (fastende plasmaglukoseniveau >140 mg/dL eller glykosyleret hæmoglobin A1C-niveau på >6,4 %.

13. Deltageren har i øjeblikket dokumenteret pneumonitis/interstitiel lungesygdom (CT-scanningen af ​​brystet, der er udført før start af undersøgelsesbehandlingen med henblik på tumorvurdering, bør gennemgås for at bekræfte, at der ikke er relevante lungekomplikationer til stede).

14. Deltager med Child-Pugh score B eller C. 15. Aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion på grund af immunsuppressive virkninger af undersøgelseslægemidlet (især carboplatin).

16. Enhver anden betingelse, der efter Investigators vurdering ville udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, sociale/psykologiske komplikationer.

17. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral alpelisib signifikant (f.eks. Ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller betydelig tyndtarmsresektion).

18. Patienter, som i øjeblikket får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet, der inducerer Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinsk behandling påbegyndes.

19. Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer inden behandlingens start. Det er tilladt at skifte til en anden medicin.

20. Kendt positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV) (baselinetest er ikke påkrævet) på grund af immunsuppressive virkninger af undersøgelseslægemidlet (især carboplatin).

21. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG) (> 5 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/ml)).

22. Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og i varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen-

1. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

   • Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].
   • Kvindelig sterilisation: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
   • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient].

   • Brug en kombination af følgende (begge a+b):

     1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)

     2. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

        Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da alpelisib kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

   • For kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status. BEMÆRK: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovariesuppression.