Alpelisib en combinación con carboplatino en pacientes con tumores sólidos y carcinoma de células escamosas VPH positivo

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Edad >= 18 años.

3. escalada de dosis-

   1. Cualquier tumor maligno sólido localmente avanzado o metastásico sin opciones de tratamiento curativo disponibles.

4. Expansión de dosis- a. Carcinoma de células escamosas resistente al platino metastásico o localmente avanzado asociado al VPH sin tratamientos disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico. Si los pacientes inscritos en la expansión de dosis tienen terapias alternativas disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico, se informará a los pacientes sobre estas terapias en el consentimiento informado.

   b. Positividad del VPH definida por inmunohistoquímica p16 positiva, reacción en cadena de la polimerasa o evaluación de hibridación in situ de tejido de archivo (primario o metastásico) en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA). La disponibilidad de un informe patológico de un laboratorio certificado por CLIA que demuestre un estado de VPH positivo mediante inmunohistoquímica (IHC) p16, reacción en cadena de la polimerasa o hibridación in situ califica para la determinación de elegibilidad. Se permite el análisis de tejido tumoral fresco en casos según el estándar de atención, donde el tejido de archivo no está disponible. No se permitirá que una biopsia con fines puramente de investigación determine el estado del VPH si no lo indica el estándar de atención o si no se dispone de tejido de archivo.

   C. La resistencia al platino se define como la progresión previa (radiográfica o clínica) ya sea durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia basada en platino.

   d. Terapia basada en platino como terapia sistémica más reciente antes de la inscripción permitida pero no requerida e. Un mínimo de 6 pacientes en la cohorte de expansión de dosis debe tener una mutación PIK3CA.

5. Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia sistémica previa para la enfermedad localmente avanzada/metastásica.
6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este

7. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 109/L. b. Recuento de plaquetas >= 100 x 109/L. C. Hemoglobina >= 9,0 g/dL. d. Potasio dentro de los límites normales o corregido con suplementos e. Relación internacional normalizada (INR) = 35 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. gramo. Bilirrubina sérica total

   H. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

8. El paciente es capaz de tragar medicamentos orales.
9. El paciente debe tener tejido de archivo disponible para el perfil del tumor somático y/o el perfil del tumor somático previo con un ensayo certificado por CLIA.
10. Enfermedad medible o evaluable por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 en escalada de dosis. Se requiere enfermedad medible por RECIST 1.1 en la expansión de dosis.
11. Recuperación de todos los eventos adversos (AA) de terapias anticancerígenas anteriores, incluidas cirugía, quimioterapia y radioterapia, al nivel inicial o al grado de Criterios para eventos adversos (CTCAE)

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidor de PI3K.
2. Hipersensibilidad previa conocida a alguno de los excipientes de alpelisib.
3. Reacción alérgica conocida o mala tolerabilidad al carboplatino.

4. Pacientes con afectación metastásica no controlada del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el paciente es:

   1. > 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación y/o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio.
   2. Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección.
   3. No recibir terapia con esteroides.
   4. No recibir los medicamentos anticonvulsivos que se iniciaron para las metástasis cerebrales.
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento anticancerígeno sistémico previo dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
6. Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de este ensayo clínico.
7. Pacientes que han recibido radioterapia
8. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux u otros anticoagulantes orales.
9. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor

10. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (Grado >= 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección .
    2. Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías de la conducción, p. Síndrome de QT largo congénito, conducción auricular completa/de alto grado al bloqueo del ventrículo (AV).
    3. Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección.
    4. Intervalo QT ajustado según Fredericia (QTcF) > 480 mseg en electrocardiograma (ECG) de cribado. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica (PAS) >=160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >=100 mmHg). - - Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser

12. Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina o diabetes mellitus tipo 2 no controlada (nivel de glucosa plasmática en ayunas > 140 mg/dl o nivel de hemoglobina glicosilada A1C > 6,4 %).

13. El participante actualmente ha documentado neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (se debe revisar la tomografía computarizada de tórax realizada antes del inicio del tratamiento del estudio con el fin de evaluar el tumor para confirmar que no hay complicaciones pulmonares relevantes presentes).

14. Participante con puntaje Child-Pugh B o C. 15. Hepatitis B activa o infección por hepatitis C activa debido a los efectos inmunosupresores del fármaco del estudio (particularmente carboplatino).

16. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. infección/inflamación, obstrucción intestinal, complicaciones sociales/psicológicas.

17. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de alpelisib oral (p. Náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección significativa del intestino delgado).

18. Los pacientes que actualmente reciben medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT que induce Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.

19. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente.

20. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requieren pruebas de referencia) debido a los efectos inmunosupresores del fármaco del estudio (particularmente carboplatino).

21. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 miliunidades internacionales por mililitro). (mUI/mL)).

22. Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio.

1. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

2. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

   • Abstinencia total: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].
   • Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
   • Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para los sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente].

   • Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

     1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

     2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

        Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos ya que alpelisib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

   • Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesitan ooforectomía o mediciones seriadas de la hormona estimulante del folículo (FSH) y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico. NOTA: No se permite la radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para la inducción de la supresión ovárica.