Alpelisib in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit soliden Tumoren und HPV-positivem Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, das Einverständniserklärungsformular zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben und den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Protokollanforderungen einzuhalten. Schriftliche Einverständniserklärung vor allen Screening-Verfahren eingeholt.
2. Alter >= 18 Jahre.

3. Dosissteigerung-

   1. Jede lokal fortgeschrittene oder metastasierte Malignität eines soliden Tumors, für die keine kurativen Behandlungsoptionen verfügbar sind.

4. Dosiserweiterung- a. HPV-assoziiertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes platinresistentes Plattenepithelkarzinom, für das keine Behandlungen bekannt sind, die einen klinischen Nutzen bringen. Wenn Patienten, die für die Dosiserweiterung angemeldet sind, alternative Therapien zur Verfügung stehen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, werden die Patienten in der Einverständniserklärung über diese Therapien informiert.

   b. HPV-Positivität, definiert durch positive p16-Immunhistochemie, Polymerase-Kettenreaktion oder In-situ-Hybridisierungsbewertung von Archivgewebe (primär oder metastasierend) in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor. Die Verfügbarkeit eines Pathologieberichts eines CLIA-zertifizierten Labors, der einen positiven HPV-Status durch p16-Immunhistochemie (IHC), Polymerase-Kettenreaktion oder In-situ-Hybridisierung nachweist, qualifiziert für die Bestimmung der Eignung. Die Analyse von frischem Tumorgewebe ist in Fällen gemäß Behandlungsstandard zulässig, in denen kein Archivgewebe verfügbar ist. Eine Biopsie zu reinen Forschungszwecken ist zur Bestimmung des HPV-Status nicht zulässig, wenn dies nicht durch den Behandlungsstandard angezeigt ist oder wenn kein Archivgewebe verfügbar ist.

   c. Platinresistenz definiert als vorherige Progression (röntgenologisch oder klinisch) entweder während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinbasierten Chemotherapie.

   d. Platinbasierte Therapie als letzte systemische Therapie vor der Einschreibung erlaubt, aber nicht erforderlich e. Mindestens 6 Patienten in der Dosiserweiterungskohorte müssen eine PIK3CA-Mutation aufweisen.

5. Die Patienten können eine beliebige Anzahl von Linien einer vorherigen systemischen Therapie für eine lokal fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group

7. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert: a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 109/l. b. Thrombozytenzahl >= 100 x 109/L. c. Hämoglobin >= 9,0 g/dl. d. Kalium innerhalb normaler Grenzen oder korrigiert mit Ergänzungen, z. International Normalized Ratio (INR) = 35 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel. g. Gesamt-Bilirubin im Serum

   h. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)

8. Der Patient kann orale Medikamente schlucken.
9. Der Patient muss archiviertes Gewebe zur Verfügung haben, um somatische Tumorprofile und/oder frühere somatische Tumorprofile mit einem CLIA-zertifizierten Assay erstellen zu können.
10. Messbare oder auswertbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 in Dosiseskalation. Eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 ist bei der Dosiserweiterung erforderlich.
11. Erholung von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) früherer Krebstherapien, einschließlich Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie, bis zum Ausgangswert oder Grad der Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE).

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit PI3K-Inhibitor.
2. Vorbekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Alpelisib.
3. Bekannte allergische Reaktion oder schlechte Verträglichkeit von Carboplatin.

4. Patienten mit unkontrollierter Metastasenbeteiligung des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient

   1. > 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung.
   2. Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings.
   3. Keine Steroidtherapie erhalten.
   4. Keine antikonvulsiven Medikamente erhalten, die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden.
5. Patienten, die eine vorherige systemische Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
6. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung dieser klinischen Studie beeinträchtigen könnten.
7. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben
8. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), Fondaparinux oder anderen oralen Antikoagulanzien ist erlaubt.
9. Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben

10. Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie z.

    1. Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association (NYHA) Grad >= 2) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening .
    2. Vorgeschichte oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Leitungsstörungen, z. angeborenes Long-QT-Syndrom, hochgradige/vollständige atriale Überleitung zum Ventrikel (AV)-Blockade.
    3. Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening.
    4. QT-Intervall angepasst nach Fredericia (QTcF) > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG). Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von >=160 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von >=100 mmHg). - - Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zwei Mal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bewertet werden; bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBP/DBP-Werte von jeder BP-Beurteilung sein

12. Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen, oder unkontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus (Nüchtern-Plasmaglukosespiegel > 140 mg/dL oder glykosylierter Hämoglobin-A1C-Spiegel von > 6,4 %).

13. Der Teilnehmer hat derzeit eine dokumentierte Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung (der Brust-CT-Scan, der vor Beginn der Studienbehandlung zum Zweck der Tumorbeurteilung durchgeführt wurde, sollte überprüft werden, um zu bestätigen, dass keine relevanten Lungenkomplikationen vorliegen).

14. Teilnehmer mit Child-Pugh-Score B oder C. 15. Aktive Hepatitis-B- oder aktive Hepatitis-C-Infektion aufgrund immunsuppressiver Wirkungen des Studienmedikaments (insbesondere Carboplatin).

16. Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren ausschließen würde, z. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, soziale/psychologische Komplikationen.

17. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Alpelisib signifikant verändern können (z. B. Unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder signifikante Dünndarmresektion).

18. Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls erhalten, die Torsades de Pointes (TdP) induzieren, und die Behandlung können vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

19. Der Patient wird derzeit mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind. Der Patient muss starke Induktoren für mindestens eine Woche und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben. Ein Wechsel auf ein anderes Medikament ist erlaubt.

20. Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV) (Basistest nicht erforderlich) aufgrund immunsuppressiver Wirkungen des Studienmedikaments (insbesondere Carboplatin).

21. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 Milli-Internationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml)).

22. Patient, der während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet –

1. Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich zur Spermakonservierung beraten zu lassen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

2. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

   • Vollständige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].
   • Sterilisation bei Frauen: Hatte mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
   • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienteilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein].

   • Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide a+b):

     1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)

     2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

        Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert und implantiert) sind nicht erlaubt, da Alpelisib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.

   • Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhö sind eine Oophorektomie oder serielle Messungen des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen. HINWEIS: Eine ovarielle Bestrahlung oder Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression nicht zulässig.