Alpelisib en association avec le carboplatine chez les patients atteints de tumeurs solides et d'un carcinome épidermoïde HPV-positif

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, et capable de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux autres exigences du protocole. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage.
2. Âge >= 18 ans.

3. Augmentation de dose-

   1. Toute tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique sans option de traitement curatif disponible.

4. Extension de dose - a. Carcinome épidermoïde résistant au platine localement avancé ou métastatique associé au VPH sans traitement disponible connu pour conférer un bénéfice clinique. Si les patients inscrits à l'extension de dose disposent de thérapies alternatives connues pour conférer un bénéfice clinique, les patients seront informés de ces thérapies dans le consentement éclairé.

   b. Positivité HPV définie par une immunohistochimie p16 positive, une réaction en chaîne par polymérase ou une évaluation d'hybridation in situ de tissus d'archives (primaires ou métastatiques) dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). La disponibilité d'un rapport de pathologie d'un laboratoire certifié CLIA démontrant un statut HPV positif par immunohistochimie p16 (IHC), réaction en chaîne par polymérase ou hybridation in situ est admissible pour la détermination de l'éligibilité. L'analyse de tissu tumoral frais est autorisée dans les cas, conformément à la norme de soins, où les tissus d'archives ne sont pas disponibles. Une biopsie purement à des fins de recherche ne sera pas autorisée pour déterminer le statut HPV si elle n'est pas indiquée par la norme de soins ou si des tissus d'archives ne sont pas disponibles.

   c. Résistance au platine définie comme une progression antérieure (radiographique ou clinique) pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie à base de platine.

   ré. Traitement à base de platine comme traitement systémique le plus récent avant l'inscription autorisé mais non obligatoire e. Un minimum de 6 patients dans la cohorte d'extension de dose doit avoir une mutation PIK3CA.

5. Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée/métastatique.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group

7. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes : a. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 109/L. b. Numération plaquettaire >= 100 x 109/L. c. Hémoglobine >= 9,0 g/dL. ré. Potassium dans les limites normales ou corrigé avec des suppléments e. Rapport international normalisé (INR) = 35 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. g. Bilirubine sérique totale

   h. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

8. Le patient est capable d'avaler des médicaments oraux.
9. Le patient doit disposer de tissus d'archives pour le profilage somatique de la tumeur et/ou le profilage somatique antérieur de la tumeur avec un test certifié CLIA.
10. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 en escalade de dose. Une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise dans l'expansion de la dose.
11. Récupération de tous les événements indésirables (EI) des traitements anticancéreux antérieurs, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, jusqu'au niveau de référence ou au grade CTCAE (Criteria for Adverse Events)

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable avec un inhibiteur de PI3K.
2. Hypersensibilité antérieure connue à l'un des excipients de l'alpelisib.
3. Réaction allergique connue ou mauvaise tolérance au carboplatine.

4. Patients présentant une atteinte métastatique non contrôlée du système nerveux central (SNC). Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le patient est-

   1. > 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude.
   2. Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment du dépistage.
   3. Ne pas recevoir de corticothérapie.
   4. Ne pas recevoir de médicaments anticonvulsifs commencés pour des métastases cérébrales.
5. - Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 4 semaines ou 5 demi-vies avant le début du traitement à l'étude, selon la plus courte.
6. Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement peut interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de cet essai clinique.
7. Patients ayant reçu une radiothérapie
8. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux ou autres anticoagulants oraux est autorisé.
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure

10. Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, telle que-

    1. Insuffisance cardiaque congestive (CHF) nécessitant un traitement (New York Heart Association (NYHA) Grade >= 2) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, tel que déterminé par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage .
    2. Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction, par ex. syndrome congénital du QT long, blocage de la conduction auriculaire complète/de haut niveau vers le ventricule (AV).
    3. Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien (CABG), angioplastie coronarienne ou stenting), < 3 mois avant le dépistage.
    4. Intervalle QT ajusté selon Fredericia (QTcF) > 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG). Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) >=160 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) >=100 mmHg). - - Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (de 3 lectures) des valeurs SBP/DBP de chaque évaluation BP doit être

12. Patients atteints de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline ou de diabète sucré de type 2 non contrôlé (taux de glucose plasmatique à jeun > 140 mg/dL ou taux d'hémoglobine glycosylée A1C > 6,4 %).

13. Le participant a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle documentée (le scanner thoracique effectué avant le début du traitement à l'étude aux fins de l'évaluation de la tumeur doit être examiné pour confirmer qu'il n'y a pas de complications pulmonaires pertinentes présentes).

14. Participant avec un score Child-Pugh B ou C. 15. Hépatite B active ou infection à l'hépatite C active due aux effets immunosuppresseurs du médicament à l'étude (en particulier le carboplatine).

16. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par ex. infection/inflammation, occlusion intestinale, complications sociales/psychologiques.

17. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'alpelisib oral (par ex. Nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle).

18. Patients qui reçoivent actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT induisant des torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude.

19. Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants depuis au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament est autorisé.

20. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test de base non requis) en raison des effets immunosuppresseurs du médicament à l'étude (en particulier le carboplatine).

21. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL)).

22. Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude -

1. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

2. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

   • Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].
   • Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
   • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient].

   • Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

     1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

     2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

        Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car l'alpelisib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

   • Pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou de l'estradiol sont nécessaires pour garantir le statut post-ménopausique. REMARQUE : La radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (acétate de goséréline ou acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne.