2-osainen ensimmäinen ihmisellä -tutkimus CMTX-101:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikka ja immunogeenisyyden arvioimiseksi

Osan 1 ja 2 mukaanottokriteerit

1. On seulonnassa 18–65-vuotias;
2. Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen;
3. Sen painoindeksi on 18-35 kg/m2 seulonnan aikana (molemmat osat) ja päivänä -1 (osa 1);
4. Paino on 50–125 kg seulonnassa (molemmat osat) ja päivänä -1 (osa 1);
5. Jos naispuolinen henkilö, joka ei voi tulla raskaaksi, on joko kirurgisesti steriili (eli hänelle on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto vähintään 26 viikkoa ennen seulontaa) tai postmenopausaalinen, joka määritellään spontaaniksi kuukautisten poistoksi vähintään 2 vuotta vuotta, follikkelia stimuloivalla hormonilla postmenopausaalisella alueella seulonnassa keskuslaboratorion vaihteluvälien perusteella;

6. Ehkäisyvaatimukset: Jos hedelmällisessä iässä olevan naishenkilön (eli ovuloiva, ennen vaihdevuodet ja ei kirurgisesti steriili) mieskumppanin kanssa tai miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyohjelmaa osallistuessaan tutkimuksen ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen infuusion jälkeen. Lääketieteellisesti hyväksytyt ehkäisymenetelmät määritellään sellaisiksi, joiden teho on 90 % tai suurempi;

   Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä miehillä ovat seuraavat:

   1. Kondomit spermisidillä;
   2. Kohteen kirurginen sterilointi (eli vasektomia) vähintään 26 viikkoa ennen seulontaa; tai

   3. Seksuaalinen pidättäytyminen (eli heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytyminen), jos se on kohteen ensisijainen ja tavallinen elämäntapa.

      Naishenkilöiden hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

   4. Kahdenvälinen munanjohdinligaatio, suoritettu vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa;
   5. kohdunsisäistä laitetta käytetty vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa;
   6. Hormonaalinen ehkäisy (suun kautta, implantti, injektio, rengas tai laastari) vähintään 12 viikon ajan ennen seulontaa;
   7. Diafragma, jota käytetään yhdessä spermisidin kanssa; tai
   8. Seksuaalinen pidättäytyminen (eli heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytyminen), jos se on kohteen ensisijainen ja tavallinen elämäntapa.
7. Jos koehenkilö on miespuolinen, hänen on suostuttava pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen infuusion jälkeen;

8. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hänen on osoitettava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti ennen tutkimuslääkkeen antamista;

   Vain osan 1 osallistumiskriteerit (terveet vapaaehtoiset)

9. on yleisesti ottaen hyvä terveyshistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, laboratorioprofiilin ja 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin (EKG) tulosten perusteella, tutkijan arvioiden perusteella;
10. suostuu olemaan yhteydessä sivustoon tutkimuksen ajan ja antamaan tarvittaessa päivitetyt yhteystiedot;

11. suostuu välttämään valinnaista leikkausta tutkimuksen ajan;

    Vain osan 2 mukaanottokriteerit (kohteet, joilla on CABP)

12. Hänellä on tiedossa tai epäilty CABP, joka vaatii sairaalahoitoa seuraavilla kriteereillä:

    a. Esiintyy vähintään 2 seuraavista oireista:

    i. Vaikeuksia hengittää; ii. Uusi yskä tai perusyskän paheneminen; iii. märkivä ysköksen tuotanto; tai iv. Keuhkokuumeesta johtuva keuhkopussin rintakipu.

    b. Sillä on vähintään 2 seuraavista elintoimintojen poikkeavuuksista:

    i. Kuume (suun tai tärykalvon lämpötila ≥38,3 °C [≥100,9 °F]) tai hypotermia (suun tai tärykalvon lämpötila <35 °C [<95 °F]); ii. Takykardia (syke > 100 bpm); tai iii. Takypnea (hengitysnopeus > 20 hengitystä minuutissa).

    c. Siinä on vähintään yksi seuraavista merkeistä:

    i. Hypoksemia, joka määritellään happisaturaatioksi < 92 % huoneilmasta tai kun saa lisähappea kohteen perustarpeen mukaan TAI hapen osapaine < 60 mmHg; ii. Kliiniset todisteet keuhkojen konsolidaatiosta, jotka määritellään keuhkokuumeen mukaisiksi kuuntelu- ja/tai lyömäsoittimien löydöksiksi (esim. rätinä, itsekkyys, tylsyys); tai iii. Leukosytoosi, joka määritellään perifeeristen valkosolujen (WBC) määräksi > 10 000/mm3, >15 % epäkypsistä neutrofiileistä (vyöhykkeistä) riippumatta valkosolujen kokonaismäärästä, tai leukopenia, joka määritellään valkosolujen kokonaismääräksi < 4500 mm3.

    d. hänellä on radiografisia todisteita keuhkokuumeesta 48 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista (eli infiltraatioita lobar- tai multilobar-jakaumassa tai diffuuseja sameuksia keuhkojen röntgenkuvassa tai tietokonetomografiassa, mikä vastaa bakteerikeuhkokuumetta); ja e. Onko sinulla keuhkokuumetta epäilty tai vahvistettu bakteeriperäisen etiologian vuoksi.

Osan 1 ja 2 poissulkemiskriteerit

1. Hänellä on ollut systeeminen autoimmuunisairaus tai näyttöä siitä;
2. on saanut immunoglobuliinia tai verituotteita 120 päivän sisällä ennen seulontaa;
3. Hänellä on tunnettu historia tai todisteita HIV-infektiosta;
4. Hänellä on tunnettu historia tai näyttöä kroonisesta hepatiitti B- tai C-hepatiitista;
5. Hänellä on positiivinen testi huumeiden, alkoholin tai kotiniinin varalta seulonnassa (molemmat osat) tai päivänä -1 (osa 1);
6. on positiivinen vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen 2 suhteen käyttämällä nopeaa antigeenitestiä päivänä -1 (osa 1) tai seulonnassa (osa 2);
7. osallistuu, aikoo osallistua tutkimusjakson aikana tai on osallistunut seulontaa edeltäneiden 30 päivän aikana mihin tahansa muuhun tutkimustutkimukseen;
8. on saanut tutkittavan lääkkeen tai elävän rokotteen 30 päivän tai 5 tutkimusyhdisteen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen seulontaa;
9. on tällä hetkellä raskaana tai imettää/imetät;
10. Hänellä on historia tai todisteita allergisesta reaktiosta, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa tutkittavan turvallisuuden;
11. jolla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys CMTX-101:lle tai sen apuaineille;
12. Hänellä on esiintynyt tai esiintynyt epänormaali 12-kytkentäinen EKG, joka tutkijan mielestä on kliinisesti merkittävä ja/tai QTcF ≥450 millisekuntia miehillä ja ≥470 millisekuntia naisilla seulonnassa (molemmat osat) tai päivänä -1 (Osa 1);
13. Hänellä on historia tai näyttöä mistä tahansa muusta akuutista tai kroonisesta sairaudesta, joka voi tutkijan mielestä häiritä lääkkeen turvallisuuden tai immunogeenisyyden arviointia tai vaarantaa tutkittavan turvallisuuden; Vain osan 1 poissulkemiskriteerit (terveet vapaaehtoiset)
14. Hänen suun lämpötila on ≥37,5 °C (≥99,5 °F) seulonnassa tai päivänä -1;
15. Poikkeava valkosolujen määrä, hemoglobiini tai verihiutaleiden määrä (eli > 1,5 x normaalin yläraja [ULN] tai > 0,5 x normaalin alaraja paikallisen laboratorion mukaan tai se katsotaan kliinisesti merkitseväksi tutkijan mukaan) seulonnassa tai päivä -1;
16. Hänellä on epänormaalisti kohonnut alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, veren ureatyppi tai kreatiniini (eli > 1,5 x ULN paikallista laboratoriota kohti) seulonnassa tai päivänä -1;
17. Hänellä on poikkeava virtsaanalyysi seulonnassa tai päivänä -1, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä;
18. on saanut immunosuppressiivisia lääkkeitä 45 päivän sisällä ennen seulontaa;
19. ei pysty tai halua lopettaa kaikkien reseptilääkkeiden tai käsikauppalääkkeiden (muiden kuin ehkäisylääkkeiden) käyttöä 14 päivää ennen annosta tutkimuksen loppuun asti; Vain osan 2 poissulkemiskriteerit (kohteet, joilla on CABP)
20. Onko sairaalassa hankittu bakteerikeuhkokuume, joka määritellään keuhkokuumeeksi, joka on kehittynyt ≥ 48 tuntia sairaalaan saapumisen jälkeen;

21. Vaatii mekaanisen ilmanvaihdon, joka määritellään yhdellä seuraavista:

    1. Endotrakeaalinen intubaatio;
    2. Happi toimitetaan korkean virtauksen nenäkanyylilla virtausnopeudella > 20 ml/minuutti FiO2:lla ≥0,5; tai
    3. Non-invasiivinen ylipainehengitys.
22. Onko sinulla hypotensio, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi < 90 mmHg;
23. on saanut yli 72 tuntia tehokasta (eli kliinisen paranemisen näyttöä sisältävää) antimikrobista hoitoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; Huomautus: Tutkittavat, jotka ovat saaneet ≥ 48 tuntia antibioottia nykyisen keuhkokuumejakson vuoksi ja jotka eivät ole kliinisesti epäonnistuneet (eli lähtötilanteen merkit ja oireet eivät ole parantuneet merkittävästi tai ovat pahentuneet) ja jotka täyttävät muut kelpoisuusvaatimukset, voidaan harkita.

24. Sillä on todisteita luuydinsuppressiosta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Leukosyytit <3000 solua/ul;
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1500 solua/µl;
    3. Verihiutaleet <100 000/µl; tai
    4. Hemoglobiini <9 g/dl.

25. Onko maksan toimintakokeissa poikkeavuuksia, jotka määritellään seuraavasti:

    1. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN;
    2. ALT ja/tai AST > 3 x ULN; tai
    3. Alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN.
26. Sillä on arvioitu glomerulussuodatusnopeus <30 ml/min;
27. Onko hemodynaamisesti epästabiili, määritellään keskimääräiseksi valtimopaineeksi < 60 mmHg riittävästä nesteen elvytyksestä huolimatta ja/tai vaatii vasopressorin tukea;
28. hänellä on vahvistettu tai epäilty keuhkopussin empyeema (ei sisällä steriiliä parapneumonia effuusiota);
29. hänellä on tiedossa tai epäilty aivokalvontulehdus, endokardiitti tai osteomyeliitti;
30. Hänellä on ollut post-obstruktiivinen keuhkokuume;
31. Hänellä on epäilty tai vahvistettu aktiivista primaarista keuhkosyöpää tai muuta keuhkoihin metastaattista pahanlaatuista kasvainta;
32. Sillä on ei-tarttuva syy keuhkoinfiltraatteihin (eli keuhkoembolia, kemiallinen keuhkotulehdus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, keuhkosyöpä tai kystinen fibroosi);
33. Onko hänellä tunnettu tai epäilty virusperäinen keuhkokuume, jonka on vahvistanut nopea virusdiagnostiikkapaneeli; Huomautus: Jos virushengityspaneelia ei ole kerätty 24 tunnin aikana ennen seulontaa, seulonnassa annetaan virushengityspaneeli kelpoisuuden määrittämiseksi. Paneeli arvioi vähintään hengitysteiden synsyyttiviruksen, influenssa A:n ja influenssa B:n.
34. hänellä on tiedossa vaikea immunosuppressio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidihoito (eli ≥ 20 mg prednisonia/vrk tai vastaava > 4 viikon ajan) viimeisten 8 viikon aikana, kiinteä elin tai luuydinsiirto edellisten 12 kuukauden aikana, tai saa parhaillaan sytotoksista kemoterapiaa; tai
35. Hänen elinajanodote on ≤3 kuukautta minkä tahansa sairauden vuoksi tai hänellä on lääketieteellinen, psykiatrinen, ammatillinen tai päihteiden väärinkäyttöongelma, jonka vuoksi tutkijan mielestä on epätodennäköistä, että tutkittava noudattaa pöytäkirjaa.