Kolkisiini ja tulehdus hemodialyysipotilailla (CICI-HP)

Aikuisten loppuvaiheen munuaissairauspotilaat (ESKD), jotka saavat ylläpitohemodialyysiä (MHD), kokevat korkean kuolleisuuden ja sairastuvuuden sekä heikentyneen elämänlaadun. MHD - potilaiden kuolema - ja sairaalahoitoluvut korreloivat voimakkaasti kroonisen tulehduksen indikaattoreiden kanssa .

Krooninen, matala-asteinen tulehdus katsotaan yleiseksi kroonisessa sairaudessa ja erityisesti kroonisissa dialyysipotilaissa. Useita verenkierrossa olevia markkereita arvioidaan yleisesti systeemisen tulehduksen indikaattoreiksi. IL-1 on sekä akuutin että kroonisen tulehduksen proinflammatorinen välittäjä, ja se indusoi satojen sekundaaristen tulehdusvälittäjien synteesiä ja ilmentymistä. IL-1β on kiertävän IL-1:n päämuoto, ja se syntetisoidaan alun perin prekursorina (pro- IL-1β), joka aktivoituu inflammasomi-nimellä tunnetun makromolekyylirakenteen taustalla, joka aktivoituu CKD:ssä ja ylläpitää tulehdusvastetta. IL-6 on tulehdusta edistävä sytokiini, joka edistää tulehdustapahtumia lymfosyyttien aktivoitumisen ja lisääntymisen kautta, B-solujen erilaistuminen, leukosyyttien rekrytointi ja akuutin faasin proteiinivasteen induktio maksassa. IL-1 ja TNF-α voivat indusoida IL-6:ta, joista jälkimmäinen on liukoinen reseptori, jota ensisijaisesti tuottavat monosyytit ja makrofagit ja kohonnut kroonisissa tulehdustiloissa. CRP on akuutin vaiheen reaktantti, alavirtaan IL-6:sta, ja se on tarkempi plakin haavoittuvuuden ja kardiovaskulaaristen tapahtumien riskin merkki. sen imemisellä voi olla suora rooli aterogeneesissä sen sijaan, että se toimisi vain merkkiaineena, kuten aiemmin uskottiin.

Kroonisten dialyysipotilaiden lisääntyneet tulehdusmerkit liittyvät haitallisiin kliinisiin tuloksiin, mukaan lukien kuolleisuus kaikista syistä, sydän- ja verisuonitapahtumat, proteiinienergian haaskaus ja heikentynyt motorinen toiminta, kognitiivinen heikkeneminen sekä muut haitalliset seuraukset, mukaan lukien CKD-mineraali- ja luuhäiriöt (CKD-MBD). ), anemiaa ja insuliiniresistenssiä.

Huolimatta vahvasta todisteesta siitä, että kroonisen tulehduksen esiintyvyys on korkea ja se ennustaa itsenäisesti lukuisia haitallisia kliinisiä seurauksia kroonisilla dialyysipotilailla, näyttöä tulehduksen vaikutuksesta tuloksiin rajoittaa se tosiasia, että suurin osa saatavilla olevista todisteista on luonteeltaan epidemiologista. . Strategiat, joiden on osoitettu vähentävän systeemisiä tulehdusmarkkereita kroonisissa munuaissairaudissa ja/tai kroonisissa dialyysipotilaissa, sisältävät farmakologisia ja ei-farmakologisia lähestymistapoja. Farmakologisia strategioita, joita on arvioitu, ovat spesifiset antisytokiinihoidot (anakinra sekä monoklonaalinen IL-6-vasta-aine jne.) sekä ei-spesifiset aineet, joilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, mukaan lukien statiinit, angiotensiinikonvertaasin estäjät ja angiotensiinireseptorien estäjät salpaajat, kolekalsiferoli (vit D), sevelameeri, peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori-y (PPAR-y) -agonistit ja kasvuhormoni. Tällä hetkellä puuttuu kuitenkin tietoja siitä, että systeemisen tulehduksen vähentäminen parantaa kliinisiä tuloksia; Tämä alue edustaa tärkeää tulevaisuuden tutkimussuuntaa.

Kolkisiini on ikivanha lääke, joka on tällä hetkellä hyväksytty kihdin ja FMF:n hoitoon. Kolkisiinilla on kuitenkin laaja valikoima anti-inflammatorisia vaikutuksia, ja tutkimukset osoittavat, että siitä voi olla hyötyä monissa muissa olosuhteissa. olisi maksettava äskettäin julkaistusta artikkelista, joka osoittaa, että kolkisiinin 0,5 mg:n vuorokausiannos johti seerumin CRP-tasojen ilmaisemaan tulehduksen vähenemiseen ja merkittävästi pienempään iskeemisten kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin kuin lumelääke potilailla, joilla on äskettäin sydäninfarkti. Mielenkiintoista. , vaikka kolkisiinin akuutti ennen toimenpidettä ei vähentänyt perkutaaniseen sepelvaltimon interventioon (PCI) liittyvän sydänlihasvaurion riskiä, ​​se onnistui onnistuneesti vähentämään interleukiini-6:n ja erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuksien nousua PCI:n jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen. raportoi, että kolkisiinin pieniannoksinen lyhytaikainen antaminen helpotti merkittävästi endoteelin i sepelvaltimotautipotilaiden seerumin CRP-pitoisuuden aleneminen. Havaittiin, että lyhytaikainen kolkisiinihoito alensi dramaattisesti IL-1β:n, IL-6:n ja IL-18:n ilmentymistasoja salpaamalla nukleotideja sitovia oligomerisaatiodomeenin kaltaisia ​​reseptoreja , pyrindomeenia sisältävä 3 (NLRP3) tulehduksellinen aktivaatio akuutissa sepelvaltimotautipotilaissa.

Ainoa kolkisiinin käytöstä dialyysipotilailla raportoitu raportti kolkisiinin käytöstä peritoneaalidialyysirotilla, joilla on kapseloiva vatsakalvoskleroosi. Kirjallisuudessa ei ole tietoa siitä, vaikuttaako kolkisiini dialyysipotilaiden tulehdusmittauksiin. Kun otetaan huomioon MHD-potilaiden korkea sairastuvuus ja kuolleisuus, tulehduksen kohdistaminen on mahdollisesti uusi ja houkutteleva strategia, jos sen voidaan todellakin osoittaa parantavan heidän haittavaikutuksiaan.

Ottaen huomioon matala-asteisen tulehduksen yhteyden korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen MHD-populaatiossa ja toisaalta kolkisiinin anti-inflammatoriseen potentiaaliin, päätimme suorittaa Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (CICI-HP) -tutkimuksen. arvioida kolkisiinin vaikutuksia tulehdusmarkkereihin sekä sen turvallisuusprofiilia MHD-potilailla.

Tutkimus suoritetaan 3 kuukauden kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa lumekontrolloidussa yhden keskuksen tutkimuksessa. Tutkimuspopulaatio sisältää 50 ESKD-potilasta, jotka saavat MHD-hoitoa ja joilla on eriasteinen matala-asteinen tulehdus (määritelty plasman CRP:ksi yli 10 mg/l ja alle 100 mg/l). Yhteensä 50 potilasta satunnaistetaan saamaan hoitoa joko kolkisiinilla 0,5 mg kolmesti viikossa (kunkin hemodialyysijakson lopussa) tai vastaavalla lumelääkehoidolla. Sekä potilaat että tutkijat (mukaan lukien lääkärit, sairaanhoitajat ja ravitsemusterapeutit) sokeutuvat ryhmätehtäviin. Satunnaistuskoodit ovat piilossa kokeilun loppuun asti. Satunnaistusluettelon ja kaikki tutkimustuotteet toimittaa "Super Pharm Professional" -laboratorio Petah Tikva.

Kun kaikki osallistumiskriteerit ovat täyttyneet, kaikki tutkimukseen osallistujat nähdään neljällä käynnillä kolmen kuukauden aikana. Kaikki käynnit tapahtuvat tavallisen dialyysihoidon yhteydessä. Kaikilla tutkimuskäynneillä jokaiselta tutkimuspotilaalta otetaan esidialyysiverinäytteitä paastotilassa. Ammattitaitoinen ravitsemusterapeutti laskee ja normalisoi ruokavalion energian ja proteiinin saannin ihanteellisen ruumiinpainon mukaan Euroopan parhaiden käytäntöjen ohjeiden mukaisesti. Ravinnonsaannin laskemiseen käytetään ravitsemusterapeutin kirjauksia, jotka perustuvat itse täytettyihin ruokapäiväkirjoihin, joissa on jatkuvat 3 päivän ravintohistoriat (mukaan lukien dialyysipäivä, viikonloppupäivä ja ei-dialyysipäivä). Sama ravitsemusterapeutti suorittaa kaikki antropometriset mittaukset sekä päivittäisen kalori- ja proteiinisaannin laskelmat päiväkirjaa kohti. Dialyysin aikana täytetään SNAQ-kyselylomakkeet ruokahalun arviointia varten. Opintoihin saapuessaan jokaiselle osallistujalle opastetaan kuinka työskennellä kyselylomakkeiden kanssa. Kaikki osallistujat täyttävät myös itse EQ-5D-kyselylomakkeet tai saavat apua riippumattomalta henkilöltä, jos potilas ei itse pysty vastaamaan kyselyyn. Kädensijan vahvuus (HGS) mitataan kaikilta potilailta, jotka käyttävät ei-dominoivaa kättä. Potilaille tehdään BIA noin 30 minuutin kuluttua dialyysistä.

Tutkimusparametrit ovat: SNAQ (yksinkertaistettu ravintohalukyselylomake) ruokahalun arviointia varten; päivittäinen energian ja proteiinin saanti ruokavalion arviointia varten; EQ-5D terveyteen liittyvään QoL-arviointiin; biokemialliset ravitsemukselliset markkerit (seerumialbumiini, kreatiniini, transferriini, virtsahappo, lipidiprofiili, IGF-1), ruokahalua säätelevät peptidit (leptiini, asyyligreliini, obestatiini, NPY); tulehdukselliset biokemialliset välittäjät (CRP, neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde, IL-6 ja TNFa); kädensijan voima lihasmassan toiminnallisena arviointina; antropometriset parametrit (ruumiinpaino, BMI, ihopoimujen paksuus, käsivarren keskiympärys ja käsivarren keskiympärysmitta laskettu); vähärasvainen ruumiinmassa, % rasvamassa, rasvaton massa, vaihekulma mitattuna BIA:lla, aliravitsemustulehduspisteet, geriatrisen ravitsemusriskiindeksi (GNRI) ja objektiivinen pistemäärä dialyysihoidon aikana (OSND) ravitsemustilan kvantitatiivisena arviona.

Kaikille potilaille suoritetaan säännöllinen hemodialyysi verisuonten kautta 4-5 tuntia 3-4 kertaa viikossa verenvirtausnopeudella 250-300 ml/min. Kaikissa tapauksissa käytetään bikarbonaattidialysaattia (30 mekv./l) dialyysiliuoksen virtausnopeudella 500 ml/min. Kaikki potilaat käyttävät samaa suurvirtausdialyysikalvoa (bioyhteensopiva), jonka pinta-ala on 1,8-2,2 m2 ja potilaat eivät käytä uudelleen käytettyä dialysaattorikalvoa. Dialyysin tehokkuus arvioidaan annetun dialyysiannoksen (Kt/Vurea) perusteella käyttämällä yhden poolin urean kineettistä mallia. Proteiiniekvivalentti typen ulkonäöstä (nPNA), joka on proteiinin saannin epäsuora indikaattori, lasketaan seerumin ureatasoista kolmipistemenetelmällä.

Tutkimusjakson aikana (seulonnasta viimeiseen seurantakäyntiin - noin 3 kuukauden ajanjakso) seuraamme kaikkien tutkimuspotilaiden kaikkia sairastuneita tapahtumia. Sairaalahoidon erityiset syyt (ryhmiteltynä tartunta-, sydän-, verisuoniperäisiin syihin ja muihin ICD-9-koodien mukaan luokitelluihin syihin) kirjataan.