Colchicine et inflammation chez les patients hémodialysés (CICI-HP)

Les patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (ESKD) qui subissent une hémodialyse d'entretien (MHD) présentent une mortalité et une morbidité élevées avec une qualité de vie réduite. Les taux de décès et d'hospitalisation chez les patients MHD sont fortement corrélés aux indicateurs d'inflammation chronique.

L'inflammation chronique de bas grade est considérée comme une affection comorbide courante dans l'IRC, et en particulier chez les patients dialysés chroniques. Plusieurs marqueurs circulants sont couramment évalués comme indicateurs de l'inflammation systémique. L'IL-1 est un médiateur pro-inflammatoire de l'inflammation aiguë et chronique, et induit la synthèse et l'expression de centaines de médiateurs inflammatoires secondaires. L'IL-1β est la principale forme d'IL-1 circulante et est initialement synthétisée en tant que précurseur (pro- IL-1β) qui s'active dans le cadre d'une structure macromoléculaire connue sous le nom d'inflammasome, qui est activée dans l'IRC et perpétue la réponse inflammatoire. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire qui favorise les événements inflammatoires par l'activation et la prolifération des lymphocytes, la différenciation des lymphocytes B, le recrutement des leucocytes et l'induction de la réponse protéique de phase aiguë dans le foie. L'IL-6 peut être induite par l'IL-1 et par le TNF-α, ce dernier étant un récepteur soluble principalement produit par les monocytes et macrophages et élevée dans les états d'inflammation chronique .CRP est un réactif de phase aiguë, en aval de l'IL-6, et est un marqueur plus spécifique de la vulnérabilité de la plaque et du risque d'événements cardiovasculaires, avec des données sug sa gestuelle peut jouer un rôle direct dans l'athérogenèse plutôt que d'agir simplement comme un marqueur, comme on le croyait auparavant .

L'augmentation des marqueurs inflammatoires chez les patients dialysés chroniques est associée à des résultats cliniques indésirables, notamment la mortalité toutes causes confondues, les événements cardiovasculaires, le gaspillage d'énergie protéique et la fonction motrice diminuée, les troubles cognitifs, ainsi que d'autres conséquences indésirables, notamment les troubles CKD-minéraux et osseux (CKD-MBD ), anémie et résistance à l'insuline.

Malgré les preuves solides que la prévalence de l'inflammation chronique est élevée et qu'elle prédit indépendamment de nombreux résultats cliniques indésirables chez les patients sous dialyse chronique, les preuves d'un rôle de l'inflammation dans les résultats sont limitées par le fait que la plupart des preuves disponibles sont de nature épidémiologique. , avec un soutien supplémentaire fourni par des études animales mécanistes. Les stratégies pharmacologiques qui ont été évaluées sont les thérapies anti-cytokines spécifiques (anakinra, ainsi que l'anticorps monoclonal IL-6, etc.), ainsi que des agents non spécifiques aux propriétés anti-inflammatoires, notamment les statines, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et le récepteur de l'angiotensine. bloquants, cholécalciférol (vit D), sevelamer, agonistes du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) et hormone de croissance. Cependant, les données indiquant que la réduction de l'inflammation systémique améliore les résultats cliniques font actuellement défaut ; ce domaine représente une direction de recherche future importante.

La colchicine est un médicament ancien qui est actuellement approuvé pour le traitement de la goutte et de la FMF. Cependant, la colchicine a un large éventail d'activités anti-inflammatoires, et des études indiquent qu'elle peut être bénéfique dans une variété d'autres conditions. À cet égard, attention devrait être payé à l'article récemment publié qui montre que la colchicine à une dose de 0,5 mg par jour entraînait une réduction de l'inflammation exprimée par les taux sériques de CRP et un risque significativement plus faible d'événements cardiovasculaires ischémiques que le placebo chez les patients ayant un infarctus du myocarde récent. , bien que l'administration préopératoire aiguë de colchicine n'ait pas réduit le risque de lésion myocardique liée à l'intervention coronarienne percutanée (ICP), elle a atténué avec succès l'augmentation des concentrations d'interleukine-6 ​​et de protéine C-réactive à haute sensibilité après l'ICP par rapport au placebo. Récemment ont rapporté que l'administration à court terme de colchicine à faible dose soulageait considérablement l'endothélium i ninflammation avec réduction de la concentration sérique de CRP chez les patients atteints de maladie coronarienne. Il a été constaté qu'un traitement à court terme à la colchicine réduisait considérablement les niveaux d'expression de l'IL-1β, de l'IL-6 et de l'IL-18 en bloquant les récepteurs de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides , activation de l'inflammasome contenant le domaine pyrine 3 (NLRP3) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu.

Le seul article rapporté sur l'utilisation de la colchicine chez les patients dialysés est le rapport sur l'utilisation de la colchicine chez les rats en dialyse péritonéale (PD) atteints de sclérose péritonéale encapsulante. Il n'y a aucune information dans la littérature indiquant si la colchicine affecte les mesures d'inflammation chez les patients dialysés. Compte tenu de la morbidité et de la mortalité élevées chez les patients MHD, le ciblage de l'inflammation représente une stratégie potentiellement nouvelle et attrayante s'il peut effectivement être démontré qu'il améliore leurs résultats indésirables.

Compte tenu de l'association d'une inflammation de bas grade avec un taux élevé de morbidité et de mortalité dans la population MHD et du potentiel anti-inflammatoire de la colchicine, nous avons décidé de mener l'étude CICI-HP (Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients) pour évaluer les effets de la colchicine sur les marqueurs inflammatoires ainsi que son profil de tolérance chez les patients MHD.

L'étude sera menée sous la forme d'une étude monocentrique de 3 mois, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée par placebo. La population à l'étude comprendra 50 patients ESKD recevant un traitement MHD avec différents degrés d'inflammation de bas grade (définie comme une CRP plasmatique supérieure à 10 mg/L et inférieure à 100 mg/L). Un total de 50 sujets seront randomisés pour recevoir soit de la colchicine 0,5 mg trois fois par semaine (à la fin de chaque séance d'hémodialyse), soit un placebo correspondant. Les patients et les enquêteurs (y compris les médecins, les infirmières et les diététistes) ne seront pas informés de l'affectation de groupe. Les codes de randomisation resteront cachés jusqu'à la fin de l'essai. La liste de randomisation et tous les produits de l'étude seront fournis par le laboratoire "Super Pharm Professional" Petah Tikva.

Après avoir satisfait à tous les critères d'inclusion, tous les participants à l'étude seront vus lors de 4 visites au cours de la période de 3 mois. Toutes les visites auront lieu dans le cadre d'une séance de dialyse régulière. Lors de toutes les visites d'étude, des échantillons de sang de prédialyse seront prélevés à jeun sur chaque patient de l'étude. L'apport énergétique et protéique alimentaire sera calculé et normalisé pour un poids corporel idéal conformément aux lignes directrices européennes sur les meilleures pratiques par un diététicien qualifié. Les dossiers des diététiciens basés sur des journaux alimentaires auto-remplis avec des antécédents alimentaires continus de 3 jours (y compris un jour de dialyse, un jour de week-end et un jour sans dialyse) seront utilisés pour calculer l'apport alimentaire. Le même diététicien effectuera toutes les mesures anthropométriques et le calcul de l'apport quotidien en calories et en protéines selon les journaux. Au cours de la séance de dialyse, des questionnaires SNAQ pour l'évaluation de l'appétit seront remplis. À l'entrée dans l'étude, chaque participant recevra des instructions sur la manière de travailler avec les questionnaires. Tous les participants rempliront également les questionnaires EQ-5D par eux-mêmes, ou seront assistés par une personne indépendante si le patient lui-même n'est pas en mesure de remplir le questionnaire. La force de préhension (HGS) sera mesurée chez tous les patients utilisant la main non dominante. Les patients subiront une AIB environ 30 minutes après la dialyse.

Les paramètres de l'étude seront : SNAQ (le questionnaire d'appétit nutritionnel simplifié) pour l'évaluation de l'appétit ; apport énergétique et protéique quotidien pour l'évaluation diététique; EQ-5D pour l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé ; marqueurs nutritionnels biochimiques (albumine sérique, créatinine, transferrine, acide urique, profil lipidique, IGF-1), peptides régulateurs de l'appétit (leptine, acyl-ghréline, obestatine, NPY) ; médiateurs biochimiques inflammatoires (CRP, rapport neutrophiles sur lymphocytes, IL-6 et TNFα); force de préhension comme évaluation fonctionnelle de la masse musculaire ; paramètres anthropométriques (poids corporel, IMC, épaisseur du pli cutané, circonférence à mi-bras et circonférence à mi-bras calculés) ; masse corporelle maigre, % de masse grasse, masse maigre, angle de phase mesuré par BIA, score d'inflammation de la malnutrition, indice de risque nutritionnel gériatrique (GNRI) et score objectif de nutrition sous dialyse (OSND) comme évaluation quantitative de l'état nutritionnel.

Tous les patients subiront une hémodialyse régulière via leur accès vasculaire 4-5 h 3-4 fois par semaine à un débit sanguin de 250-300 mL/min. Un dialysat bicarbonate (30 mEq/L) à un débit de solution de dialyse de 500 mL/min sera utilisé dans tous les cas. Tous les patients utiliseront la même membrane de dialyseur à haut flux (biocompatible) avec une surface de 1,8 à 2,2 m2 et les patients n'utiliseront pas de membrane de dialyseur réutilisée. L'efficacité de la dialyse sera évaluée en fonction de la dose de dialyse délivrée (Kt/Vurée) à l'aide d'un modèle cinétique d'urée à pool unique. L'équivalent protéique de l'apparence de l'azote (nPNA), un indicateur indirect de l'apport en protéines, sera calculé à partir des niveaux d'urée sérique en utilisant la méthode en trois points.

Pendant la période d'étude (du dépistage à la dernière visite de suivi - période d'environ 3 mois), nous surveillerons tous les événements morbides pour tous les patients de l'étude. Les causes spécifiques d'hospitalisation (regroupées en causes infectieuses, causes cardiaques, causes liées à l'accès vasculaire et autres causes classées selon les codes CIM-9) seront enregistrées.