Kolchicin a zánět u hemodialyzovaných pacientů (CICI-HP)

Dospělí pacienti s terminálním onemocněním ledvin (ESKD) podstupující udržovací hemodialýzu (MHD) mají vysokou mortalitu a morbiditu se sníženou kvalitou života. Míra úmrtí a hospitalizací u pacientů s MHD silně koreluje s ukazateli chronického zánětu.

Chronický zánět nízkého stupně je považován za běžný komorbidní stav u CKD, a to zejména u chronicky dialyzovaných pacientů. Jako indikátory systémového zánětu se běžně hodnotí několik cirkulujících markerů. IL-1 je prozánětlivý mediátor akutního i chronického zánětu a indukuje syntézu a expresi stovek sekundárních zánětlivých mediátorů. IL-1β je hlavní formou cirkulujícího IL-1 a je zpočátku syntetizován jako prekurzor (pro- IL-1β), který se aktivuje v nastavení makromolekulární struktury známé jako inflammasom, která se aktivuje při CKD a udržuje zánětlivou odpověď. IL-6 je prozánětlivý cytokin, který podporuje zánětlivé děje prostřednictvím aktivace a proliferace lymfocytů, diferenciace B buněk, nábor leukocytů a indukce proteinové odpovědi akutní fáze v játrech. IL-6 může být indukován IL-1 a TNF-a, z nichž druhý je rozpustný receptor primárně produkovaný monocyty a makrofágů a zvýšené ve stavech chronického zánětu. CRP je reaktant akutní fáze, downstream od IL-6, a je specifičtějším markerem zranitelnosti plaků a rizika kardiovaskulárních příhod, s údaji sug může hrát přímou roli v aterogenezi spíše než jednoduše působit jako marker, jak se dříve věřilo.

Zvýšené zánětlivé markery u chronicky dialyzovaných pacientů jsou spojeny s nepříznivými klinickými výsledky včetně mortality ze všech příčin, kardiovaskulárních příhod, plýtvání energií proteinů a snížené motorické funkce, kognitivní poruchy, jakož i dalších nepříznivých následků včetně CKD-minerální a kostní poruchy (CKD-MBD ), anémie a inzulínová rezistence.

Navzdory silným důkazům, že prevalence chronického zánětu je vysoká a nezávisle předpovídá četné nepříznivé klinické výsledky u chronicky dialyzovaných pacientů, důkazy o roli zánětu v ovlivnění výsledků jsou omezeny skutečností, že většina dostupných důkazů je epidemiologické povahy. s určitou další podporou poskytnutou mechanistickými studiemi na zvířatech. Strategie prokazatelně snižující systémové zánětlivé markery u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a/nebo pacientů s chronickou dialýzou zahrnují farmakologické a nefarmakologické přístupy. Farmakologické strategie, které byly hodnoceny, jsou specifické anticytokinové terapie (anakinra, stejně jako IL-6 monoklonální protilátka atd.), stejně jako nespecifická činidla s protizánětlivými vlastnostmi, včetně statinů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a angiotenzinového receptoru blokátory, cholekalciferol (vit D), sevelamer, agonisté receptoru γ aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-γ) a růstový hormon. V současnosti však chybí údaje o tom, že snížení systémového zánětu zlepšuje klinické výsledky; tato oblast představuje důležitý směr budoucího výzkumu.

Kolchicin je starověký lék, který je v současné době schválen pro léčbu dny a FMF. Nicméně kolchicin má širokou škálu protizánětlivých aktivit a studie naznačují, že může být prospěšný u řady dalších stavů. je třeba věnovat pozornost nedávno publikovanému článku, který ukazuje, že kolchicin v dávce 0,5 mg denně vedl ke snížení zánětu vyjádřeného hladinami CRP v séru a významně nižšímu riziku ischemických kardiovaskulárních příhod než placebo u pacientů s nedávným infarktem myokardu. ačkoli akutní preprocedurální podání kolchicinu nesnížilo riziko poškození myokardu souvisejícího s perkutánní koronární intervencí (PCI), úspěšně zmírnilo zvýšení koncentrací interleukinu-6 a vysoce citlivého C-reaktivního proteinu po PCI ve srovnání s placebem. uvedli, že krátkodobé podávání nízké dávky kolchicinu významně zmírnilo endoteliální i zánět se snížením sérové ​​koncentrace CRP u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Bylo zjištěno, že krátkodobá terapie kolchicinem dramaticky snížila hladiny exprese IL-1β, IL-6 a IL-18 blokádou nukleotidových vazebných oligomerizačních doménových receptorů , aktivace zánětu pyrin domény 3 (NLRP3) u pacientů s akutním koronárním syndromem.

Jedinou zprávou o použití kolchicinu u dialyzovaných pacientů je zpráva o použití kolchicinu u potkanů ​​na peritoneální dialýze (PD) s enkapsulující peritoneální sklerózou. V literatuře nejsou žádné informace o tom, zda kolchicin ovlivňuje zánětlivá opatření u dialyzovaných pacientů. Vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě u pacientů s MHD představuje zacílení zánětu potenciálně novou a atraktivní strategii, pokud lze skutečně prokázat, že zlepšuje jejich nepříznivé výsledky.

S ohledem na souvislost zánětu nízkého stupně s vysokou morbiditou a mortalitou v populaci MHD a na druhé straně protizánětlivý potenciál kolchicinu jsme se rozhodli provést studii Vliv kolchicinu na chronický zánět u hemodialyzovaných pacientů (CICI-HP). hodnotit účinky kolchicinu na zánětlivé markery a také jeho bezpečnostní profil u pacientů s MHD.

Studie bude provedena jako 3měsíční, dvojitě zaslepená, paralelní skupina, placebem kontrolovaná studie s jedním centrem. Populace studie bude zahrnovat 50 pacientů s ESKD léčených MHD s různými stupni zánětu nízkého stupně (definovaného jako plazmatické CRP nad 10 mg/l a pod 100 mg/l). Celkem 50 subjektů bude randomizováno k léčbě buď kolchicinem 0,5 mg třikrát týdně (na konci každé hemodialýzy) nebo odpovídajícím placebem. Jak pacienti, tak zkoušející (včetně lékařů, sester a dietologů) budou zaslepeni, pokud jde o zařazení do skupin. Randomizační kódy budou skryté až do konce zkušebního období. Randomizační seznam a všechny studijní produkty poskytne laboratoř „Super Pharm Professional“ Petah Tikva.

Po splnění všech kritérií pro zařazení budou všichni účastníci studie viděni při 4 návštěvách během 3 měsíců. Všechny návštěvy budou probíhat v souvislosti s běžnou dialýzou. Při všech studijních návštěvách budou předialyzační vzorky krve odebírány nalačno od každého studovaného pacienta. Dietní energetický a proteinový příjem bude vypočítán a normalizován pro ideální tělesnou hmotnost v souladu s European Best Practice Guidelines kvalifikovaným dietologem. K výpočtu dietního příjmu budou použity záznamy dietologa založené na potravinových denících, které si sám vyplňoval s nepřetržitou 3denní dietní historií (včetně dialyzačního dne, víkendového dne a nedialyzačního dne). Stejný dietolog provede všechna antropometrická měření a výpočet denního příjmu kalorií a bílkovin podle záznamů v deníku. Během dialýzy budou vyplněny dotazníky SNAQ pro posouzení chuti k jídlu. Při vstupu do studie bude každý účastník instruován, jak pracovat s dotazníky. Všichni účastníci také vyplní dotazníky EQ-5D sami nebo jim pomůže nezávislá osoba, pokud sám pacient není schopen dotazník vyplnit. Síla stisku (HGS) bude měřena u všech pacientů pomocí nedominantní ruky. Pacienti podstoupí BIA přibližně 30 minut po dialýze.

Parametry studie budou: SNAQ (zjednodušený výživový dotazník k jídlu) pro hodnocení chuti k jídlu; denní příjem energie a bílkovin pro posouzení stravy; EQ-5D pro hodnocení kvality života související se zdravím; biochemické nutriční markery (sérový albumin, kreatinin, transferin, kyselina močová, lipidový profil, IGF-1), peptidy regulující chuť k jídlu (leptin, acyl-ghrelin, obestatin, NPY); zánětlivé biochemické mediátory (CRP, poměr neutrofilů k lymfocytům, IL-6 a TNFa); síla stisku ruky jako funkční hodnocení svalové hmoty; antropometrické parametry (tělesná hmotnost, BMI, tloušťka kožní řasy, střední obvod paže a vypočítaný obvod paže); beztuková tělesná hmota, % tuku, beztuková hmota, fázový úhel měřený pomocí BIA, skóre zánětu podvýživy, index geriatrického nutričního rizika (GNRI) a objektivní skóre výživy na dialýze (OSND) jako kvantitativní hodnocení stavu výživy.

Všichni pacienti budou podstupovat pravidelnou hemodialýzu prostřednictvím cévního vstupu 4-5 hodin 3-4krát týdně při průtoku krve 250-300 ml/min. Ve všech případech bude použit bikarbonátový dialyzát (30 mEq/l) při průtoku dialyzačního roztoku 500 ml/min. Všichni pacienti budou používat stejnou vysokoprůtokovou dialyzační membránu (biokompatibilní) s plochou 1,8-2,2 m2 a pacienti nebudou používat znovu použitou dialyzační membránu. Účinnost dialýzy bude hodnocena na základě dodané dávky dialýzy (Kt/Vurea) za použití kinetického modelu močoviny s jedním poolem. Proteinový ekvivalent dusíkatého vzhledu (nPNA), nepřímý ukazatel příjmu bílkovin, bude vypočítán z hladin močoviny v séru pomocí tříbodové metody.

Během období studie (od screeningu do poslední kontrolní návštěvy - přibližně 3 měsíce) budeme monitorovat všechny morbidní příhody u všech pacientů ve studii. Zaznamenány budou specifické příčiny hospitalizace (sdružené jako infekční příčiny, kardiální příčiny, příčiny související s cévním přístupem a další příčiny klasifikované podle kódů MKN-9).