Colchicina e Inflamação em Pacientes em Hemodiálise (CICI-HP)

Pacientes adultos com doença renal terminal (ESKD) submetidos à hemodiálise de manutenção (MHD) apresentam alta mortalidade e morbidade com diminuição da qualidade de vida. As taxas de morte e hospitalização em pacientes com MHD correlacionam-se fortemente com indicadores de inflamação crônica.

A inflamação crônica de baixo grau é considerada uma condição comórbida comum na DRC e, particularmente, em pacientes crônicos em diálise. Vários marcadores circulantes são comumente avaliados como indicadores de inflamação sistêmica. A IL-1 é um mediador pró-inflamatório da inflamação aguda e crônica e induz a síntese e expressão de centenas de mediadores inflamatórios secundários. A IL-1β é a principal forma de IL-1 circulante e é inicialmente sintetizada como um precursor (pró- IL-1β) que se torna ativado no contexto de uma estrutura macromolecular conhecida como inflamassoma , que é ativado na DRC e perpetua a resposta inflamatória .IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que promove eventos inflamatórios por meio da ativação e proliferação de linfócitos, diferenciação de células B, recrutamento de leucócitos e indução da resposta proteica de fase aguda no fígado. A IL-6 pode ser induzida por IL-1 e por TNF-α, o último dos quais é um receptor solúvel produzido principalmente por monócitos e macrófagos e elevada em estados de inflamação crônica. A PCR é um reagente de fase aguda, a jusante da IL-6, e é um marcador mais específico da vulnerabilidade da placa e risco de eventos cardiovasculares, com dados sug gestá-lo pode desempenhar um papel direto na aterogênese, em vez de simplesmente atuar como um marcador, como se acreditava anteriormente.

O aumento de marcadores inflamatórios em pacientes em diálise crônica está associado a resultados clínicos adversos, incluindo mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares, perda de energia proteica e função motora diminuída, comprometimento cognitivo, bem como outras consequências adversas, incluindo DRC-mineral e distúrbio ósseo (CKD-MBD ), anemia e resistência à insulina.

Apesar da forte evidência de que a prevalência de inflamação crônica é alta e prediz independentemente numerosos resultados clínicos adversos em pacientes crônicos em diálise, a evidência de um papel da inflamação em afetar os resultados é limitada pelo fato de que a maioria das evidências disponíveis é de natureza epidemiológica , com algum apoio adicional fornecido por estudos mecanísticos em animais. As estratégias que demonstraram reduzir os marcadores inflamatórios sistêmicos na doença renal crônica e/ou em pacientes em diálise crônica incluem abordagens farmacológicas e não farmacológicas. As estratégias farmacológicas que foram avaliadas são terapias anti-citocinas específicas (anakinra, bem como anticorpo monoclonal IL-6 etc.), bem como agentes não específicos com propriedades anti-inflamatórias, incluindo estatinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina e receptor de angiotensina bloqueadores, colecalciferol (vit D), sevelamer, agonistas do receptor γ ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR-γ) e hormônio do crescimento. esta área representa uma importante direção de pesquisa futura.

A colchicina é um medicamento antigo atualmente aprovado para o tratamento de gota e FFM . No entanto, a colchicina tem uma ampla gama de atividades anti-inflamatórias e estudos indicam que pode ser benéfica em uma variedade de outras condições . A esse respeito, atenção deve-se prestar atenção ao artigo recentemente publicado que mostra que a colchicina na dose de 0,5 mg por dia levou a uma redução da inflamação expressa pelos níveis séricos de PCR e a um risco significativamente menor de eventos cardiovasculares isquêmicos do que o placebo entre pacientes com infarto do miocárdio recente. , embora a administração aguda pré-procedimento de colchicina não tenha diminuído o risco de lesão miocárdica relacionada à intervenção coronária percutânea (ICP), ela atenuou com sucesso o aumento nas concentrações de interleucina-6 e proteína C-reativa de alta sensibilidade após ICP quando comparada com placebo. relataram que a administração a curto prazo de baixas doses de colchicina aliviou significativamente a i inflamação com redução da concentração sérica de PCR em pacientes com doença arterial coronariana. Verificou-se que a terapia de curto prazo com colchicina reduziu drasticamente os níveis de expressão de IL-1β, IL-6 e IL-18 por bloqueio de receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos , ativação do inflamassoma contendo domínio de pirina 3 (NLRP3) em pacientes com síndrome coronariana aguda.

O único trabalho relatado sobre o uso de colchicina em pacientes em diálise é o relato do uso de colchicina em ratos em diálise peritoneal (DP) com esclerose peritoneal encapsulada. Não há informações na literatura sobre se a colchicina afeta as medidas de inflamação em pacientes em diálise. Dada a alta morbidade e mortalidade em pacientes com MHD, direcionar a inflamação representa uma estratégia potencialmente nova e atraente se puder realmente melhorar seus resultados adversos.

Considerando a associação de inflamação de baixo grau com alta taxa de morbidade e mortalidade na população de MHD e o potencial anti-inflamatório da colchicina, por outro lado, decidimos conduzir o estudo Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (CICI-HP) para avaliar os efeitos da colchicina em marcadores inflamatórios, bem como seu perfil de segurança em pacientes com MHD.

O estudo será conduzido como um estudo de centro único, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, de 3 meses. A população do estudo incluirá 50 pacientes com ESKD recebendo tratamento para MHD com diferentes graus de inflamação de baixo grau (definida como PCR plasmática acima de 10 mg/L e abaixo de 100 mg/L). Um total de 50 indivíduos serão randomizados para tratamento com colchicina 0,5 mg três vezes por semana (no final de cada sessão de hemodiálise) ou placebo correspondente. Tanto os pacientes quanto os investigadores (incluindo médicos, enfermeiros e nutricionistas) serão cegos para a designação de grupo. Os códigos de randomização ficarão ocultos até o final do teste. A lista de randomização e todos os produtos do estudo serão fornecidos pelo laboratório "Super Pharm Professional" Petah Tikva.

Depois de atender a todos os critérios de inclusão, todos os participantes do estudo serão vistos em 4 visitas durante o período de 3 meses. Todas as visitas ocorrerão em conexão com uma sessão regular de diálise. Em todas as visitas do estudo, amostras de sangue pré-diálise serão coletadas em jejum de cada paciente do estudo. A ingestão dietética de energia e proteína será calculada e normalizada para o peso corporal ideal de acordo com as Diretrizes Europeias de Melhores Práticas por nutricionista qualificado. Registros dietéticos baseados em diários alimentares auto-preenchidos com históricos dietéticos contínuos de 3 dias (incluindo um dia de diálise, um dia de fim de semana e um dia sem diálise) serão usados ​​para calcular a ingestão alimentar. O mesmo nutricionista realizará todas as medições antropométricas e cálculo da ingestão diária de calorias e proteínas por registros diários. Durante a sessão de diálise, serão preenchidos questionários SNAQ para avaliação do apetite. Ao entrar no estudo, cada participante será instruído sobre como trabalhar com os questionários. Todos os participantes também preencherão os questionários EQ-5D por conta própria, ou serão auxiliados por uma pessoa independente se o próprio paciente não puder preencher o questionário. A força de preensão manual (FPM) será medida em todos os pacientes usando a mão não dominante. Os pacientes serão submetidos à BIA aproximadamente 30 minutos após a diálise.

Os parâmetros do estudo serão: SNAQ (questionário nutricional simplificado do apetite) para avaliação do apetite; ingestão diária de energia e proteína para avaliação dietética; EQ-5D para avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde; marcadores nutricionais bioquímicos (albumina sérica, creatinina, transferrina, ácido úrico, perfil lipídico, IGF-1), peptídeos reguladores do apetite (leptina, acil-grelina, obestatina, NPY); mediadores bioquímicos inflamatórios (PCR, razão neutrófilo-linfócito, IL-6 e TNFα); força de preensão manual como avaliação funcional da massa muscular; parâmetros antropométricos (peso corporal, IMC, dobras cutâneas, circunferência braquial e circunferência braquial calculada); massa corporal magra, % de massa gorda, massa isenta de gordura, ângulo de fase medido por BIA, escore de inflamação por desnutrição, índice de risco nutricional geriátrico (GNRI) e escore objetivo de nutrição em diálise (OSND) como avaliação quantitativa do estado nutricional.

Todos os pacientes serão submetidos a hemodiálise regular através de seu acesso vascular 4-5 h 3-4 vezes por semana a uma taxa de fluxo sanguíneo de 250-300 mL/min. Dialisato de bicarbonato (30 mEq/L) a um fluxo de solução de diálise de 500 mL/min será usado em todos os casos. Todos os pacientes usarão a mesma membrana dialisadora de alto fluxo (biocompatível) com área de superfície de 1,8-2,2m2 e os pacientes não usarão membrana dialisadora reutilizada. A eficiência da diálise será avaliada com base na dose administrada de diálise (Kt/Vuréia) usando um modelo cinético de uréia de pool único. O equivalente de proteína do aparecimento de nitrogênio (nPNA), um indicador indireto da ingestão de proteína, será calculado a partir dos níveis séricos de uréia usando o método de três pontos.

Durante o período do estudo (desde a triagem até a última consulta de acompanhamento - período de cerca de 3 meses), monitoraremos todos os eventos mórbidos de todos os pacientes do estudo. Causas específicas de hospitalização (agrupadas como causas infecciosas, causas cardíacas, causas relacionadas ao acesso vascular e outras causas classificadas de acordo com os códigos ICD-9) serão registradas.