Colchicine en ontsteking bij hemodialysepatiënten (CICI-HP)

Volwassen patiënten met eindstadium nierziekte (ESKD) die onderhoudshemodialyse (MHD) ondergaan, ervaren een hoge mortaliteit en morbiditeit met een verminderde kwaliteit van leven. Sterfgevallen en ziekenhuisopnames bij MHD-patiënten correleren sterk met indicatoren van chronische ontsteking.

Chronische, laaggradige ontsteking wordt beschouwd als een veel voorkomende comorbide aandoening bij CKD, en in het bijzonder bij chronische dialysepatiënten. Verschillende circulerende markers worden vaak beoordeeld als indicatoren van systemische ontsteking. IL-1 is een pro-inflammatoire mediator van zowel acute als chronische ontsteking en induceert de synthese en expressie van honderden secundaire ontstekingsmediatoren. IL-1β is de belangrijkste vorm van circulerend IL-1 en wordt aanvankelijk gesynthetiseerd als een voorloper (pro- IL-1β) dat wordt geactiveerd in de setting van een macromoleculaire structuur die bekend staat als het inflammasoom, dat wordt geactiveerd in CKD en de ontstekingsreactie bestendigt. IL-6 is een pro-inflammatoire cytokine die ontstekingsgebeurtenissen bevordert door activering en proliferatie van lymfocyten, differentiatie van B-cellen, rekrutering van leukocyten en inductie van de acute-fase-eiwitrespons in de lever. IL-6 kan worden geïnduceerd door IL-1 en door TNF-α, waarvan de laatste een oplosbare receptor is die voornamelijk wordt geproduceerd door monocyten en macrofagen en verhoogd in toestanden van chronische ontsteking. CRP is een acute fase-reactant, stroomafwaarts van IL-6, en is een meer specifieke marker van plaque-kwetsbaarheid en risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, met data sugger het innemen ervan kan een directe rol spelen bij atherogenese in plaats van simpelweg als marker te fungeren, zoals eerder werd aangenomen.

Verhoogde inflammatoire markers bij chronische dialysepatiënten worden in verband gebracht met ongunstige klinische uitkomsten, waaronder mortaliteit door alle oorzaken, cardiovasculaire gebeurtenissen, verspilling van eiwitenergie en verminderde motorische functie, cognitieve stoornissen, evenals andere nadelige gevolgen, waaronder CKD-minerale en botaandoening (CKD-MBD). ), bloedarmoede en insulineresistentie.

Ondanks het sterke bewijs dat de prevalentie van chronische ontsteking hoog is en het onafhankelijk tal van ongunstige klinische uitkomsten bij chronische dialysepatiënten voorspelt, wordt het bewijs voor een rol van ontsteking bij het beïnvloeden van de uitkomsten beperkt door het feit dat het meeste beschikbare bewijs epidemiologisch van aard is. , met enige aanvullende ondersteuning door mechanistische dierstudies. Strategieën waarvan is aangetoond dat ze systemische ontstekingsmarkers bij patiënten met chronische nierziekte en/of chronische dialyse verminderen, omvatten farmacologische en niet-farmacologische benaderingen. Farmacologische strategieën die zijn geëvalueerd, zijn specifieke anti-cytokinetherapieën (anakinra, evenals IL-6 monoklonaal antilichaam enz.), evenals niet-specifieke middelen met ontstekingsremmende eigenschappen, waaronder statines, angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensine-receptor blokkers, cholecalciferol (vit D), sevelamer, peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-γ (PPAR-γ)-agonisten en groeihormoon. De gegevens dat het verminderen van systemische ontsteking de klinische resultaten verbetert, ontbreken momenteel echter; dit gebied vertegenwoordigt een belangrijke toekomstige onderzoeksrichting.

Colchicine is een oud medicijn dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van jicht en FMF. Colchicine heeft echter een breed scala aan ontstekingsremmende activiteiten en studies tonen aan dat het gunstig kan zijn bij een verscheidenheid aan andere aandoeningen. moet worden besteed aan het onlangs gepubliceerde artikel dat aantoont dat colchicine bij een dosis van 0,5 mg per dag leidde tot een vermindering van ontsteking uitgedrukt door serum-CRP-waarden en een significant lager risico op ischemische cardiovasculaire gebeurtenissen dan placebo bij patiënten met een recent myocardinfarct. Interessant genoeg Hoewel acute preprocedurele toediening van colchicine het risico op percutane coronaire interventie (PCI)-gerelateerd myocardletsel niet verlaagde, verminderde het met succes de toename van interleukine-6 ​​en hooggevoelige C-reactieve proteïneconcentraties na PCI in vergelijking met placebo. Onlangs rapporteerden dat kortdurende toediening van een lage dosis colchicine endotheliale i aanzienlijk verlichtte Ontsteking met verlaging van serum-CRP-concentratie bij patiënten met coronaire hartziekte. Er werd vastgesteld dat kortdurende behandeling met colchicine de expressieniveaus van IL-1β, IL-6 en IL-18 dramatisch verlaagde door blokkade van nucleotide-bindende oligomerisatie-domeinachtige receptoren , pyrin-domein bevattende 3 (NLRP3) inflammasoomactivering bij patiënten met acuut coronair syndroom.

Het enige artikel dat is gerapporteerd over het gebruik van colchicine bij dialysepatiënten, is het rapport over het gebruik van colchicine bij peritoneale dialyse (PD)-ratten met inkapselende peritoneale sclerose. Er is geen informatie in de literatuur over de vraag of colchicine ontstekingsmaatregelen bij dialysepatiënten beïnvloedt. Gezien de hoge morbiditeit en mortaliteit bij MHD-patiënten, is het aanpakken van ontstekingen een potentieel nieuwe en aantrekkelijke strategie als kan worden aangetoond dat het hun nadelige uitkomsten verbetert.

Gezien de associatie van laaggradige ontsteking met hoge morbiditeit en mortaliteit in MHD-populatie en ontstekingsremmend potentieel van colchicine aan de andere kant, hebben we besloten om de studie Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (CICI-HP) uit te voeren om evalueer de effecten van colchicine op ontstekingsmarkers en het veiligheidsprofiel bij MHD-patiënten.

De studie zal worden uitgevoerd als een 3 maanden durende, dubbelblinde, parallelgroep, placebogecontroleerde studie in één centrum. De onderzoekspopulatie omvat 50 ESKD-patiënten die een MHD-behandeling krijgen met verschillende graden van lichte ontsteking (gedefinieerd als plasma-CRP boven 10 mg/L en onder 100 mg/L). In totaal zullen 50 proefpersonen worden gerandomiseerd voor behandeling met colchicine 0,5 mg driemaal per week (aan het einde van elke hemodialysesessie) of een bijpassende placebo. Zowel patiënten als onderzoekers (inclusief artsen, verpleegkundigen en diëtisten) zullen blind zijn voor groepsopdracht. Randomisatiecodes blijven verborgen tot het einde van de proefperiode. De randomisatielijst en alle onderzoeksproducten zullen worden verstrekt door "Super Pharm Professional" laboratorium Petah Tikva.

Nadat aan alle inclusiecriteria is voldaan, worden alle deelnemers aan de studie gezien tijdens 4 bezoeken gedurende de periode van 3 maanden. Alle bezoeken vinden plaats in verband met een reguliere dialysesessie. Bij alle onderzoeksbezoeken zullen predialysebloedmonsters worden afgenomen in een nuchtere toestand van elke onderzoekspatiënt. De energie- en eiwitinname via de voeding wordt berekend en genormaliseerd voor het ideale lichaamsgewicht volgens de Europese richtlijnen voor beste praktijken door een ervaren diëtist. De gegevens van de diëtist op basis van zelf ingevulde voedingsdagboeken met continue voedingsgeschiedenissen van 3 dagen (inclusief een dialysedag, een weekenddag en een niet-dialysedag) zullen worden gebruikt om de inname via de voeding te berekenen. Dezelfde diëtist voert alle antropometrische metingen uit en berekent de dagelijkse calorie- en eiwitinname per dagboek. Tijdens de dialysesessie worden SNAQ-vragenlijsten voor eetlustbeoordeling ingevuld. Bij aanvang van het onderzoek krijgt elke deelnemer instructies over het werken met vragenlijsten. Alle deelnemers vullen de EQ-5D vragenlijsten ook zelfstandig in, of worden bijgestaan ​​door een onafhankelijk persoon als de patiënt zelf niet in staat is de vragenlijst in te vullen. Handgreepkracht (HGS) wordt gemeten bij alle patiënten die de niet-dominante hand gebruiken. De patiënten ondergaan BIA ongeveer 30 minuten na de dialyse.

De onderzoeksparameters zijn: SNAQ (de vereenvoudigde vragenlijst over de eetlust) voor de beoordeling van de eetlust; dagelijkse energie- en eiwitinname voor voedingsevaluatie; EQ-5D voor gezondheidsgerelateerde QoL-beoordeling; biochemische voedingsmarkers (serumalbumine, creatinine, transferrine, urinezuur, lipidenprofiel, IGF-1), eetlustregulerende peptiden (leptine, acyl-ghreline, obestatin, NPY); inflammatoire biochemische mediatoren (CRP, verhouding neutrofielen tot lymfocyten, IL-6 en TNFa); handgreepkracht als functionele beoordeling van spiermassa; antropometrische parameters (lichaamsgewicht, BMI, huidplooidikte, middenarmomtrek en middenarmomtrek berekend); vetvrije massa, % vetmassa, vetvrije massa, fasehoek gemeten door BIA, ondervoeding-ontstekingsscore, geriatrische voedingsrisico-index (GNRI) en objectieve score van voeding bij dialyse (OSND) als kwantitatieve beoordeling van de voedingsstatus.

Alle patiënten ondergaan regelmatige hemodialyse via hun vasculaire toegang 4-5 uur 3-4 keer per week met een bloedstroomsnelheid van 250-300 ml/min. Bicarbonaatdialysaat (30 mEq/L) met een stroomsnelheid van de dialyseoplossing van 500 ml/min wordt in alle gevallen gebruikt. Alle patiënten gebruiken hetzelfde high flux dialysemembraan (biocompatibel) met een oppervlakte van 1,8-2,2 m2 en patiënten zullen geen hergebruikt dialysatormembraan gebruiken. De efficiëntie van de dialyse zal worden beoordeeld op basis van de geleverde dialysedosis (Kt/Vurea) met behulp van een single-pool ureumkinetisch model. Eiwitequivalent van stikstofverschijning (nPNA), een indirecte indicator van eiwitinname, zal worden berekend op basis van serumureumwaarden met behulp van de driepuntsmethode.

Tijdens de studieperiode (van screening tot het laatste follow-upbezoek - ongeveer 3 maanden) zullen we alle morbide gebeurtenissen voor alle studiepatiënten monitoren. Specifieke oorzaken van ziekenhuisopname (gegroepeerd als infectieuze oorzaken, cardiale oorzaken, vasculaire toegang gerelateerde oorzaken en andere oorzaken geclassificeerd volgens ICD-9-codes) zullen worden geregistreerd.