Colchicin und Entzündung bei Hämodialysepatienten (CICI-HP)

Erwachsene Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ESKD), die sich einer Erhaltungs-Hämodialyse (MHD) unterziehen, erleiden eine hohe Mortalität und Morbidität bei eingeschränkter Lebensqualität . Todes- und Krankenhausaufenthaltsraten bei MHD-Patienten korrelieren stark mit Indikatoren einer chronischen Entzündung.

Chronische, geringgradige Entzündungen gelten als häufige komorbide Erkrankung bei CKD und insbesondere bei chronischen Dialysepatienten. Mehrere zirkulierende Marker werden häufig als Indikatoren einer systemischen Entzündung bewertet. IL-1 ist ein entzündungsfördernder Mediator sowohl akuter als auch chronischer Entzündungen und induziert die Synthese und Expression von Hunderten von sekundären Entzündungsmediatoren. IL-1β ist die Hauptform von zirkulierendem IL-1 und wird anfänglich als IL-1β), das durch eine makromolekulare Struktur namens Inflammasom aktiviert wird, die bei chronischer Nierenerkrankung aktiviert wird und die Entzündungsreaktion aufrechterhält. IL-6 ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das Entzündungsereignisse durch Aktivierung und Proliferation von Lymphozyten fördert Differenzierung von B-Zellen, Rekrutierung von Leukozyten und Induktion der Akute-Phase-Proteinantwort in der Leber Makrophagen und bei chronischen Entzündungszuständen erhöht Es kann eine direkte Rolle bei der Atherogenese spielen, anstatt nur als Marker zu fungieren, wie bisher angenommen.

Erhöhte Entzündungsmarker bei chronischen Dialysepatienten sind mit nachteiligen klinischen Ergebnissen verbunden, einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulären Ereignissen, Proteinenergieverschwendung und verminderter motorischer Funktion, kognitiver Beeinträchtigung sowie anderen nachteiligen Folgen, einschließlich CKD-Mineral- und Knochenstörung (CKD-MBD ), Anämie und Insulinresistenz.

Trotz der starken Beweise dafür, dass die Prävalenz chronischer Entzündungen hoch ist und zahlreiche unerwünschte klinische Ergebnisse bei chronischen Dialysepatienten unabhängig vorhersagt, ist die Evidenz für eine Rolle der Entzündung bei der Beeinflussung der Ergebnisse durch die Tatsache begrenzt, dass die meisten verfügbaren Beweise epidemiologischer Natur sind , mit einiger zusätzlicher Unterstützung durch mechanistische Tierstudien. Zu den Strategien, die nachweislich systemische Entzündungsmarker bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und/oder chronischer Dialyse reduzieren, gehören pharmakologische und nicht-pharmakologische Ansätze. Bewertete pharmakologische Strategien sind spezifische Anti-Zytokin-Therapien (Anakinra sowie monoklonaler IL-6-Antikörper usw.) sowie unspezifische Mittel mit entzündungshemmenden Eigenschaften, einschließlich Statine, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor Blocker, Cholecalciferol (Vit D), Sevelamer, Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ (PPAR-γ)-Agonisten und Wachstumshormon. Derzeit fehlen jedoch Daten, dass die Verringerung der systemischen Entzündung die klinischen Ergebnisse verbessert; dieser Bereich stellt eine wichtige zukünftige Forschungsrichtung dar.

Colchicin ist ein altes Medikament, das derzeit für die Behandlung von Gicht und FMF zugelassen ist. Colchicin hat jedoch ein breites Spektrum an entzündungshemmenden Aktivitäten, und Studien zeigen, dass es bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen von Vorteil sein kann. In dieser Hinsicht Aufmerksamkeit Zu beachten ist der kürzlich veröffentlichte Artikel, der zeigt, dass Colchicin bei einer Dosis von 0,5 mg täglich zu einer Verringerung der Entzündung, ausgedrückt durch Serum-CRP-Spiegel, und einem signifikant geringeren Risiko für ischämische kardiovaskuläre Ereignisse als Placebo bei Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt führte , obwohl die akute präprozedurale Verabreichung von Colchicin das Risiko einer perkutanen Koronarintervention (PCI) im Zusammenhang mit Myokardverletzungen nicht senkte, dämpfte es erfolgreich den Anstieg der Interleukin-6- und hochempfindlichen C-reaktiven Proteinkonzentrationen nach PCI im Vergleich zu Placebo. Kürzlich berichteten, dass die kurzfristige Verabreichung von niedrig dosiertem Colchicin die endotheliale i Entzündung mit Verringerung der Serum-CRP-Konzentration bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Es wurde festgestellt, dass eine Kurzzeittherapie mit Colchicin die Expressionsniveaus von IL-1β, IL-6 und IL-18 durch Blockade von Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomänen-ähnlichen Rezeptoren dramatisch reduzierte , Pyrin-Domäne-enthaltende 3 (NLRP3) Inflammasom-Aktivierung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom .

Der einzige Bericht über die Anwendung von Colchicin bei Dialysepatienten ist der Bericht über die Anwendung von Colchicin bei Peritonealdialyse (PD)-Ratten mit einkapselnder Peritonealsklerose. Es gibt keine Informationen in der Literatur darüber, ob Colchicin Entzündungsmessungen bei Dialysepatienten beeinflusst. Angesichts der hohen Morbidität und Mortalität bei MHD-Patienten stellt die Bekämpfung von Entzündungen eine potenziell neuartige und attraktive Strategie dar, wenn dadurch tatsächlich ihre negativen Folgen verbessert werden können.

In Anbetracht der Assoziation von niedriggradiger Entzündung mit hoher Morbiditäts- und Mortalitätsrate in der MHD-Population und dem entzündungshemmenden Potenzial von Colchicin andererseits haben wir uns entschieden, die Studie Colchicin Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (CICI-HP) durchzuführen die Auswirkungen von Colchicin auf Entzündungsmarker sowie sein Sicherheitsprofil bei MHD-Patienten zu bewerten.

Die Studie wird als 3-monatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Einzelzentrumsstudie mit parallelen Gruppen durchgeführt. Die Studienpopulation wird 50 ESKD-Patienten umfassen, die eine MHD-Behandlung mit unterschiedlichem Grad an niedriggradiger Entzündung (definiert als Plasma-CRP über 10 mg/l und unter 100 mg/l) erhalten. Insgesamt 50 Probanden werden randomisiert einer Behandlung entweder mit 0,5 mg Colchicin dreimal wöchentlich (am Ende jeder Hämodialysesitzung) oder einem entsprechenden Placebo zugeteilt. Sowohl Patienten als auch Prüfer (einschließlich Ärzte, Krankenschwestern und Ernährungsberater) werden für die Gruppenzuordnung verblindet. Randomisierungscodes werden bis zum Ende der Studie verborgen . Die Randomisierungsliste und alle Studienprodukte werden vom „Super Pharm Professional“-Labor Petah Tikva bereitgestellt.

Nach Erfüllung aller Einschlusskriterien werden alle Studienteilnehmer bei 4 Besuchen über den Zeitraum von 3 Monaten gesehen. Alle Besuche finden in Verbindung mit einer regulären Dialysesitzung statt. Bei allen Studienbesuchen werden Prädialyse-Blutproben von jedem Studienpatienten im nüchternen Zustand entnommen. Die Nahrungsenergie- und Proteinaufnahme wird von einem erfahrenen Ernährungsberater gemäß den europäischen Best-Practice-Richtlinien berechnet und auf das ideale Körpergewicht normalisiert. Zur Berechnung der Nahrungsaufnahme werden Aufzeichnungen von Ernährungsberatern auf der Grundlage von selbst geführten Ernährungstagebüchern mit kontinuierlichen 3-tägigen Ernährungsgeschichten (einschließlich eines Dialysetages, eines Wochenendtages und eines Nicht-Dialysetages) verwendet. Derselbe Ernährungsberater führt alle anthropometrischen Messungen und Berechnungen der täglichen Kalorien- und Proteinaufnahme gemäß Tagebuchaufzeichnungen durch. Während der Dialysesitzung werden SNAQ-Fragebögen zur Appetitmessung ausgefüllt. Bei Studieneintritt wird jeder Teilnehmer in die Arbeit mit Fragebögen eingewiesen. Alle Teilnehmer füllen auch die EQ-5D-Fragebögen selbstständig aus oder werden von einer unabhängigen Person unterstützt, wenn der Patient selbst nicht in der Lage ist, den Fragebogen auszufüllen. Die Handgriffstärke (HGS) wird bei allen Patienten mit der nicht dominanten Hand gemessen. Die Patienten werden etwa 30 Minuten nach der Dialyse einer BIA unterzogen.

Die Studienparameter werden sein: SNAQ (der vereinfachte Ernährungsappetit-Fragebogen) zur Bestimmung des Appetits; tägliche Energie- und Proteinaufnahme zur Ernährungsbeurteilung; EQ-5D für die gesundheitsbezogene QoL-Bewertung; biochemische Ernährungsmarker (Serumalbumin, Kreatinin, Transferrin, Harnsäure, Lipidprofil, IGF-1), appetitregulierende Peptide (Leptin, Acyl-Ghrelin, Obestatin, NPY); entzündliche biochemische Mediatoren (CRP, Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten, IL-6 und TNFα); Handgriffkraft als funktionelle Beurteilung der Muskelmasse; Anthropometrische Parameter (Körpergewicht, BMI, Hautfaltendicke, Mittelarmumfang und Mittelarmumfang berechnet); magere Körpermasse, % Fettmasse, fettfreie Masse, Phasenwinkel gemessen durch BIA, Malnutrition Inflammation Score, Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) und Objective Score of Nutrition on Dialysis (OSND) als quantitative Bewertung des Ernährungszustands.

Alle Patienten werden regelmäßig 4-5 h 3-4 mal pro Woche über ihren Gefäßzugang mit einer Blutflussrate von 250-300 ml/min einer Hämodialyse unterzogen. In allen Fällen wird Bikarbonat-Dialysat (30 mEq/l) bei einer Flussrate der Dialyselösung von 500 ml/min verwendet. Alle Patienten verwenden die gleiche High-Flux-Dialysatormembran (biokompatibel) mit einer Oberfläche von 1,8 bis 2,2 m2 und die Patienten verwenden keine wiederverwendete Dialysatormembran. Die Effizienz der Dialyse wird basierend auf der abgegebenen Dialysedosis (Kt/Vurea) unter Verwendung eines kinetischen Single-Pool-Urea-Modells bewertet. Das Proteinäquivalent des Stickstoffaussehens (nPNA), ein indirekter Indikator für die Proteinaufnahme, wird aus den Serumharnstoffspiegeln unter Verwendung der Drei-Punkte-Methode berechnet.

Während des Studienzeitraums (vom Screening bis zum letzten Follow-up-Besuch – etwa 3 Monate) werden wir alle krankhaften Ereignisse für alle Studienpatienten überwachen. Spezifische Ursachen für einen Krankenhausaufenthalt (gruppiert als infektiöse Ursachen, kardiale Ursachen, Ursachen im Zusammenhang mit Gefäßzugängen und andere gemäß ICD-9-Codes klassifizierte Ursachen) werden erfasst.