Colchicina e Inflamación en Pacientes en Hemodiálisis (CICI-HP)

Los pacientes adultos con enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) que se someten a hemodiálisis de mantenimiento (MHD) experimentan una alta mortalidad y morbilidad con una calidad de vida disminuida. Las tasas de muerte y hospitalización en pacientes con MHD se correlacionan fuertemente con indicadores de inflamación crónica.

La inflamación crónica de bajo grado se considera una condición comórbida común en la ERC, y en particular en pacientes en diálisis crónica. Varios marcadores circulantes se evalúan comúnmente como indicadores de inflamación sistémica. La IL-1 es un mediador proinflamatorio de la inflamación tanto aguda como crónica, e induce la síntesis y expresión de cientos de mediadores inflamatorios secundarios. La IL-1β es la forma principal de la IL-1 circulante y se sintetiza inicialmente como un precursor (pro- IL-1β) que se activa en el marco de una estructura macromolecular conocida como inflamasoma, que se activa en la ERC y perpetúa la respuesta inflamatoria. IL-6 es una citoquina proinflamatoria que promueve eventos inflamatorios a través de la activación y proliferación de linfocitos, diferenciación de células B, reclutamiento de leucocitos e inducción de la respuesta proteica de fase aguda en el hígado. La IL-6 puede ser inducida por IL-1 y por TNF-α, el último de los cuales es un receptor soluble producido principalmente por monocitos y macrófagos y elevada en estados de inflamación crónica. La PCR es un reactivo de fase aguda, aguas abajo de la IL-6, y es un marcador más específico de la vulnerabilidad de la placa y el riesgo de eventos cardiovasculares, con datos que sugieren Gestionarlo puede desempeñar un papel directo en la aterogénesis en lugar de simplemente actuar como un marcador, como se creía anteriormente.

El aumento de los marcadores inflamatorios en los pacientes de diálisis crónica se asocia con resultados clínicos adversos que incluyen mortalidad por todas las causas, eventos cardiovasculares, pérdida de energía proteica y disminución de la función motora, deterioro cognitivo, así como otras consecuencias adversas, como la ERC-trastorno mineral y óseo (CKD-MBD, por sus siglas en inglés). ), anemia y resistencia a la insulina .

A pesar de la fuerte evidencia de que la prevalencia de la inflamación crónica es alta y predice de forma independiente numerosos resultados clínicos adversos en pacientes de diálisis crónica, la evidencia del papel de la inflamación en los resultados que afectan está limitada por el hecho de que la mayoría de la evidencia disponible es de naturaleza epidemiológica. , con algún apoyo adicional proporcionado por estudios mecánicos en animales. Las estrategias que han demostrado reducir los marcadores inflamatorios sistémicos en pacientes con enfermedad renal crónica y/o diálisis crónica incluyen enfoques farmacológicos y no farmacológicos. Las estrategias farmacológicas que se han evaluado son terapias anti-citoquinas específicas (anakinra, así como el anticuerpo monoclonal IL-6, etc.), así como agentes no específicos con propiedades antiinflamatorias, incluidas las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y el receptor de angiotensina. bloqueadores, colecalciferol (vit D), sevelamer, agonistas del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) y hormona del crecimiento. Sin embargo, actualmente faltan datos de que la reducción de la inflamación sistémica mejora los resultados clínicos; esta área representa una importante dirección de investigación futura.

La colchicina es un medicamento antiguo que actualmente está aprobado para el tratamiento de la gota y la FMF. Sin embargo, la colchicina tiene una amplia gama de actividades antiinflamatorias y los estudios indican que puede ser beneficiosa en una variedad de otras afecciones. debe prestarse atención al artículo publicado recientemente que muestra que la colchicina a una dosis de 0,5 mg diarios condujo a una reducción de la inflamación expresada por los niveles séricos de PCR y un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares isquémicos que el placebo entre pacientes con un infarto de miocardio reciente. Curiosamente , aunque la administración aguda de colchicina antes del procedimiento no redujo el riesgo de lesión miocárdica relacionada con la intervención coronaria percutánea (ICP), atenuó con éxito el aumento de las concentraciones de interleucina-6 y proteína C reactiva de alta sensibilidad después de la ICP en comparación con el placebo. informaron que la administración a corto plazo de colchicina en dosis bajas alivió significativamente la inflamación endotelial inflamación con reducción de la concentración sérica de CRP en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. Se descubrió que la terapia con colchicina a corto plazo redujo drásticamente los niveles de expresión de IL-1β, IL-6 e IL-18 mediante el bloqueo de los receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos , activación del inflamasoma que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3) en pacientes con síndrome coronario agudo.

El único artículo informado sobre el uso de colchicina en pacientes en diálisis es el informe sobre el uso de colchicina en ratas en diálisis peritoneal (PD) con esclerosis peritoneal encapsulante. No hay información en la literatura sobre si la colchicina afecta las medidas de inflamación en pacientes en diálisis. Dada la alta morbilidad y mortalidad en pacientes con MHD, enfocarse en la inflamación representa una estrategia potencialmente novedosa y atractiva si se puede demostrar que mejora sus resultados adversos.

Teniendo en cuenta la asociación de inflamación de bajo grado con una alta tasa de morbilidad y mortalidad en la población MHD y el potencial antiinflamatorio de la colchicina por otro lado, decidimos realizar el estudio Influencia de la colchicina en la inflamación crónica en pacientes con hemodiálisis (CICI-HP) para evaluar los efectos de la colchicina en los marcadores inflamatorios, así como su perfil de seguridad en pacientes con MHD.

El estudio se llevará a cabo como un estudio de un solo centro, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 3 meses de duración. La población del estudio incluirá a 50 pacientes con ESKD que reciben tratamiento MHD con diferentes grados de inflamación de bajo grado (definida como PCR plasmática por encima de 10 mg/L y por debajo de 100 mg/L). Un total de 50 sujetos serán aleatorizados para recibir tratamiento con colchicina 0,5 mg tres veces por semana (al final de cada sesión de hemodiálisis) o con un placebo equivalente. Tanto los pacientes como los investigadores (incluidos médicos, enfermeros y dietistas) estarán cegados a la asignación de grupos. Los códigos de aleatorización se ocultarán hasta el final del ensayo. La lista de aleatorización y todos los productos del estudio serán proporcionados por el laboratorio "Super Pharm Professional" Petah Tikva.

Después de cumplir con todos los criterios de inclusión, todos los participantes del estudio serán vistos en 4 visitas durante el período de 3 meses. Todas las visitas se realizarán en relación con una sesión de diálisis regular. En todas las visitas del estudio, se recolectarán muestras de sangre antes de la diálisis en ayunas de cada paciente del estudio. La ingesta de energía y proteínas dietéticas se calculará y normalizará para el peso corporal ideal de acuerdo con las Directrices europeas de mejores prácticas por parte de un dietista calificado. Los registros del dietista basados ​​en diarios de alimentos autocompletados con historiales dietéticos continuos de 3 días (incluido un día de diálisis, un día de fin de semana y un día sin diálisis) se utilizarán para calcular la ingesta dietética. El mismo dietista realizará todas las medidas antropométricas y el cálculo de la ingesta diaria de calorías y proteínas por registros diarios. Durante la sesión de diálisis se rellenarán los cuestionarios SNAQ para la valoración del apetito. Al ingresar al estudio, a cada participante se le indicará cómo trabajar con los cuestionarios. Todos los participantes también completarán los cuestionarios EQ-5D por su cuenta, o serán asistidos por una persona independiente si el propio paciente no puede completar el cuestionario. La fuerza de prensión manual (HGS) se medirá en todos los pacientes que utilicen la mano no dominante. Los pacientes se someterán a BIA aproximadamente 30 minutos después de la diálisis.

Los parámetros del estudio serán: SNAQ (el cuestionario simplificado de apetito nutricional) para la evaluación del apetito; ingesta diaria de energía y proteínas para la evaluación dietética; EQ-5D para la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud; marcadores nutricionales bioquímicos (albúmina sérica, creatinina, transferrina, ácido úrico, perfil lipídico, IGF-1), péptidos reguladores del apetito (leptina, acil-grelina, obestatina, NPY); mediadores bioquímicos inflamatorios (CRP, proporción de neutrófilos a linfocitos, IL-6 y TNFα); fuerza de prensión manual como evaluación funcional de la masa muscular; parámetros antropométricos (peso corporal, IMC, grosor del pliegue cutáneo, circunferencia media del brazo y circunferencia media del brazo calculada); masa corporal magra, % de masa grasa, masa libre de grasa, ángulo de fase medido por BIA, puntaje de inflamación por desnutrición, índice de riesgo nutricional geriátrico (GNRI) y puntaje objetivo de nutrición en diálisis (OSND) como evaluación cuantitativa del estado nutricional.

Todos los pacientes se someterán a hemodiálisis periódica a través de su acceso vascular 4-5 h 3-4 veces por semana a un flujo sanguíneo de 250-300 ml/min. En todos los casos se utilizará líquido de diálisis bicarbonato (30 mEq/L) a un flujo de solución de diálisis de 500 mL/min. Todos los pacientes utilizarán la misma membrana dializadora de alto flujo (biocompatible) con una superficie de 1,8-2,2 m2 y los pacientes no usarán una membrana dializadora reutilizada. La eficiencia de la diálisis se evaluará en función de la dosis administrada de diálisis (Kt/Vurea) utilizando un modelo cinético de urea de un solo grupo. El equivalente proteico de la aparición de nitrógeno (nPNA), un indicador indirecto de la ingesta de proteínas, se calculará a partir de los niveles de urea sérica mediante el método de tres puntos.

Durante el período de estudio (desde la selección hasta la última visita de seguimiento, aproximadamente un período de 3 meses), controlaremos todos los eventos mórbidos de todos los pacientes del estudio. Se registrarán las causas específicas de hospitalización (agrupadas en causas infecciosas, causas cardíacas, causas relacionadas con el acceso vascular y otras causas clasificadas según los códigos CIE-9).