Колхицин и воспаление у пациентов, находящихся на гемодиализе (CICI-HP)

Взрослые пациенты с терминальной стадией болезни почек (ТХПН), находящиеся на поддерживающем гемодиализе (МГД), имеют высокую смертность и заболеваемость при сниженном качестве жизни. Показатели смертности и госпитализации у пациентов с МГБ сильно коррелируют с показателями хронического воспаления.

Хроническое слабовыраженное воспаление считается частым сопутствующим заболеванием при ХБП, особенно у пациентов с хроническим диализом. Несколько циркулирующих маркеров обычно оцениваются как индикаторы системного воспаления. ИЛ-1 является провоспалительным медиатором как острого, так и хронического воспаления и индуцирует синтез и экспрессию сотен вторичных медиаторов воспаления. IL-1β), который активируется в условиях макромолекулярной структуры, известной как инфламмасома, которая активируется при ХБП и закрепляет воспалительную реакцию. IL-6 представляет собой провоспалительный цитокин, который способствует воспалительным явлениям посредством активации и пролиферации лимфоцитов, дифференцировка В-клеток, рекрутирование лейкоцитов и индукция острофазового белкового ответа в печени. макрофагов и повышен при состояниях хронического воспаления. его прием может играть прямую роль в атерогенезе, а не просто выступать в качестве маркера, как считалось ранее.

Повышение маркеров воспаления у пациентов с хроническим диализом связано с неблагоприятными клиническими исходами, включая смертность от всех причин, сердечно-сосудистые события, потерю белковой энергии и снижение двигательной функции, когнитивные нарушения, а также другие неблагоприятные последствия, включая ХБП-минеральные и костные нарушения (ХБП-МКД). ), анемия и резистентность к инсулину.

Несмотря на убедительные доказательства того, что распространенность хронического воспаления высока и что оно независимо предсказывает многочисленные неблагоприятные клинические исходы у пациентов с хроническим диализом, доказательства роли воспаления в исходах ограничены тем фактом, что большинство имеющихся доказательств носят эпидемиологический характер. , с некоторой дополнительной поддержкой, обеспечиваемой механистическими исследованиями на животных. Стратегии, показанные для снижения маркеров системного воспаления у хронических заболеваний почек и / или у пациентов с хроническим диализом, включают фармакологические и нефармакологические подходы. Фармакологические стратегии, которые были оценены, включают специфическую антицитокиновую терапию (анакинра, а также моноклональное антитело IL-6 и т. д.), а также неспецифические средства с противовоспалительными свойствами, включая статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и рецептора ангиотензина. блокаторы, холекальциферол (вит D), севеламер, агонисты γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR-γ), и гормон роста. Однако данных о том, что уменьшение системного воспаления улучшает клинические исходы, в настоящее время недостаточно; эта область представляет собой важное направление будущих исследований.

Колхицин является древним лекарством, которое в настоящее время одобрено для лечения подагры и ССЛ. Однако колхицин обладает широким спектром противовоспалительного действия, и исследования показывают, что он может быть полезен при ряде других состояний. Следует обратить внимание на недавно опубликованную статью, в которой показано, что колхицин в дозе 0,5 мг в день приводил к уменьшению воспаления, выраженного уровнями СРБ в сыворотке, и значительно более низкому риску ишемических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо, у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда. , хотя однократное введение колхицина перед процедурой не снижало риск повреждения миокарда, связанного с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ), оно успешно ослабляло повышение концентрации интерлейкина-6 и высокочувствительного С-реактивного белка после ЧКВ по сравнению с плацебо. Недавно сообщили, что кратковременное введение низких доз колхицина значительно облегчало эндотелиальную инвазию. Воспаление со снижением концентрации СРБ в сыворотке у пациентов с ишемической болезнью сердца. Было обнаружено, что кратковременная терапия колхицином резко снижает уровни экспрессии IL-1β, IL-6 и IL-18 за счет блокады рецепторов, подобных домену олигомеризации, связывающему нуклеотиды. активация инфламмасомы, содержащей пириновый домен 3 (NLRP3), у пациентов с острым коронарным синдромом.

Единственная статья, в которой сообщалось об использовании колхицина у диализных пациентов, — это отчет об использовании колхицина у крыс на перитонеальном диализе (ПД) с инкапсулирующим перитонеальным склерозом. В литературе нет информации о том, влияет ли колхицин на показатели воспаления у диализных пациентов. Учитывая высокую заболеваемость и смертность у пациентов с MHD, воздействие на воспаление представляет собой потенциально новую и привлекательную стратегию, если действительно можно показать, что она улучшает их неблагоприятные исходы.

С другой стороны, принимая во внимание связь слабовыраженного воспаления с высокой заболеваемостью и смертностью в популяции МГП и противовоспалительный потенциал колхицина, мы решили провести исследование «Влияние колхицина на хроническое воспаление у гемодиализных пациентов» (CICI-HP) для оценить влияние колхицина на маркеры воспаления, а также профиль его безопасности у пациентов с МГП.

Исследование будет проводиться как 3-месячное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами в одном центре. Исследуемая популяция будет включать 50 пациентов с ТХПН, получающих МГД-терапию, с различной степенью слабовыраженного воспаления (определяемого как уровень СРБ в плазме выше 10 мг/л и ниже 100 мг/л). В общей сложности 50 субъектов будут рандомизированы для лечения либо колхицином по 0,5 мг три раза в неделю (в конце каждого сеанса гемодиализа), либо соответствующим плацебо. И пациенты, и исследователи (включая врачей, медсестер и диетологов) не будут знать группового назначения. Коды рандомизации будут скрыты до конца пробного периода. Список рандомизации и все исследуемые продукты будут предоставлены лабораторией «Супер Фарм Профессионал» в Петах-Тикве.

После выполнения всех критериев включения все участники исследования будут осмотрены при 4 посещениях в течение 3 месяцев. Все визиты будут проходить в связи с регулярным сеансом диализа. Во время всех посещений исследования образцы крови до диализа будут собираться натощак у каждого исследуемого пациента. Энергетическая ценность рациона и потребление белка будут рассчитаны и нормализованы для идеальной массы тела квалифицированным диетологом в соответствии с Европейскими рекомендациями по передовой практике. Записи диетолога, основанные на самостоятельно заполненных дневниках питания с непрерывным 3-дневным анамнезом питания (включая день диализа, выходной день и день без диализа), будут использоваться для расчета рациона питания. Один и тот же врач-диетолог будет выполнять все антропометрические измерения и расчет ежедневного потребления калорий и белка на основе дневниковых записей. Во время сеанса диализа будут заполнены анкеты SNAQ для оценки аппетита. При поступлении в исследование каждый участник будет проинструктирован, как работать с анкетами. Все участники также будут заполнять анкеты EQ-5D самостоятельно или им будет помогать независимый человек, если пациент сам не может заполнить анкету. Сила хвата (HGS) будет измеряться у всех пациентов, использующих недоминирующую руку. Пациенты будут проходить BIA примерно через 30 минут после диализа.

Параметры исследования будут следующими: SNAQ (упрощенный опросник по пищевому аппетиту) для оценки аппетита; ежедневное потребление энергии и белка для оценки диеты; EQ-5D для оценки качества жизни, связанного со здоровьем; биохимические маркеры питания (сывороточный альбумин, креатинин, трансферрин, мочевая кислота, липидный профиль, IGF-1), пептиды, регулирующие аппетит (лептин, ацил-грелин, обестатин, NPY); биохимические медиаторы воспаления (CRP, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, IL-6 и TNFα); сила хвата как функциональная оценка мышечной массы; антропометрические параметры (масса тела, ИМТ, толщина кожной складки, окружность средней части руки и средняя окружность руки рассчитаны); нежировая масса тела, % жировой массы, безжировая масса, фазовый угол, измеренный с помощью BIA, оценка воспаления при недоедании, гериатрический индекс риска питания (GNRI) и объективная оценка питания на диализе (OSND) в качестве количественной оценки статуса питания.

Всем пациентам будет проводиться регулярный гемодиализ через сосудистый доступ по 4-5 ч 3-4 раза в неделю со скоростью кровотока 250-300 мл/мин. Во всех случаях будет использоваться бикарбонатный диализат (30 мэкв/л) при скорости потока диализирующего раствора 500 мл/мин. Все пациенты будут использовать одну и ту же мембрану диализатора с высокой пропускной способностью (биосовместимую) с площадью поверхности 1,8-2,2 м2. и пациенты не будут использовать повторно использованную мембрану диализатора. Эффективность диализа будет оцениваться на основе доставленной дозы диализа (Kt/Vurea) с использованием кинетической модели мочевины с одним пулом. Белковый эквивалент появления азота (nPNA), косвенный показатель потребления белка, будет рассчитываться на основе уровня мочевины в сыворотке с использованием трехточечного метода.

В течение периода исследования (от скрининга до последнего контрольного визита — период около 3 месяцев) мы будем отслеживать все патологические явления у всех исследуемых пациентов. Конкретные причины госпитализации (сгруппированные как инфекционные причины, сердечные причины, причины, связанные с сосудистым доступом, и другие причины, классифицированные в соответствии с кодами МКБ-9) будут зарегистрированы.