Colchicin og inflammation hos hæmodialysepatienter (CICI-HP)

Voksne end-stage nyresygdom (ESKD) patienter, der gennemgår vedligeholdelseshæmodialyse (MHD), oplever høj dødelighed og morbiditet med nedsat livskvalitet. Døds- og hospitalsindlæggelsesrater hos MHD-patienter korrelerer stærkt med indikatorer for kronisk inflammation.

Kronisk, lavgradig inflammation betragtes som en almindelig komorbid tilstand hos kronisk nyreinsufficiens og især hos kroniske dialysepatienter. Flere cirkulerende markører vurderes almindeligvis som indikatorer for systemisk inflammation. IL-1 er en pro-inflammatorisk mediator af både akut og kronisk inflammation og inducerer syntese og ekspression af hundredvis af sekundære inflammatoriske mediatorer. IL-1β er hovedformen for cirkulerende IL-1 og syntetiseres oprindeligt som en precursor (pro- IL-1β), der bliver aktiveret i omgivelserne af en makromolekylær struktur kendt som inflammasomet, som aktiveres ved CKD og fortsætter det inflammatoriske respons. IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin, der fremmer inflammatoriske hændelser gennem aktivering og proliferation af lymfocytter, differentiering af B-celler, leukocytrekruttering og induktion af akut-fase proteinrespons i leveren .IL-6 kan induceres af IL-1 og af TNF-α, hvoraf sidstnævnte er en opløselig receptor primært produceret af monocytter og makrofager og forhøjet i tilstande af kronisk inflammation .CRP er en akutfasereaktant, nedstrøms for IL-6, og er en mere specifik markør for plaksårbarhed og risiko for kardiovaskulære hændelser med data sug. gester det kan spille en direkte rolle i atherogenese snarere end blot at fungere som en markør, som tidligere antaget.

Øgede inflammatoriske markører hos kroniske dialysepatienter er forbundet med uønskede kliniske resultater, herunder dødelighed af alle årsager, kardiovaskulære hændelser, proteinenergispild og nedsat motorisk funktion, kognitiv svækkelse samt andre negative konsekvenser, herunder CKD-mineral- og knoglelidelse (CKD-MBD) ), anæmi og insulinresistens.

På trods af den stærke evidens for, at forekomsten af ​​kronisk inflammation er høj, og den uafhængigt forudsiger adskillige uønskede kliniske udfald hos kroniske dialysepatienter, er evidensen for en rolle af inflammation i at påvirke resultaterne begrænset af det faktum, at det meste af den tilgængelige evidens er af epidemiologisk karakter. , med en vis yderligere støtte fra mekanistiske dyreforsøg. Strategier, der er vist for at reducere systemiske inflammatoriske markører hos kroniske nyresygdomme og/eller kroniske dialysepatienter omfatter farmakologiske og ikke-farmakologiske tilgange. Farmakologiske strategier, der er blevet evalueret, er specifikke anti-cytokinbehandlinger (anakinra, såvel som IL-6 monoklonalt antistof osv.), samt ikke-specifikke midler med antiinflammatoriske egenskaber, herunder statiner, angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptor blokkere, cholecalciferol (vit D), sevelamer, peroxisomproliferator-aktiverede receptor-γ (PPAR-γ) agonister og væksthormon. Dog mangler der i øjeblikket data om, at reduktion af systemisk inflammation forbedrer de kliniske resultater; dette område repræsenterer en vigtig fremtidig forskningsretning.

Colchicin er en ældgammel medicin, der i øjeblikket er godkendt til behandling af gigt og FMF. Colchicin har dog en bred vifte af anti-inflammatoriske aktiviteter, og undersøgelser indikerer, at det kan være gavnligt ved en række andre tilstande. I denne henseende skal man være opmærksom på skal betales til den nyligt publicerede artikel, der viser, at colchicin i en dosis på 0,5 mg dagligt førte til en reduktion af inflammation udtrykt ved serum CRP-niveauer og en signifikant lavere risiko for iskæmiske kardiovaskulære hændelser end placebo blandt patienter med et nyligt myokardieinfarkt. Interessant nok Selvom akut præprocedurelig administration af colchicin ikke sænkede risikoen for perkutan koronar intervention (PCI)-relateret myokardieskade, dæmpede det med succes stigningen i interleukin-6 og højsensitive C-reaktive proteinkoncentrationer efter PCI sammenlignet med placebo. rapporterede, at kortvarig administration af lavdosis colchicin signifikant lindrede endothelial i nflammation med reduktion af serum-CRP-koncentration hos patienter med kranspulsåresygdom. Det blev fundet, at kortvarig colchicinbehandling dramatisk reducerede ekspressionsniveauerne af IL-1β, IL-6 og IL-18 ved blokade af nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-lignende receptorer , pyrindomæne-indeholdende 3 (NLRP3) inflammasomaktivering hos patienter med akut koronarsyndrom.

Det eneste papir, der er rapporteret om brugen af ​​colchicin hos dialysepatienter, er rapporten om brugen af ​​colchicin hos peritonealdialyse (PD) rotter med indkapslende peritoneal sklerose. Der er ingen information i litteraturen om, hvorvidt colchicin påvirker inflammationsforanstaltninger hos dialysepatienter. I betragtning af den høje sygelighed og dødelighed hos MHD-patienter repræsenterer målretning af inflammation en potentielt ny og attraktiv strategi, hvis det faktisk kan påvises at forbedre deres negative resultater.

I betragtning af sammenhængen mellem lavgradig inflammation med høj morbiditet og dødelighed i MHD-populationen og antiinflammatorisk potentiale af colchicin på den anden side besluttede vi at udføre Colchicin Influence on Chronic Inflammation in Hemodialyse Patients (CICI-HP) undersøgelsen for at evaluere virkningerne af colchicin på inflammatoriske markører såvel som dets sikkerhedsprofil hos MHD-patienter.

Studiet vil blive udført som et 3-måneders, dobbeltblindt, parallelgruppe-, placebokontrolleret, enkeltcenterstudie. Studiepopulationen vil omfatte 50 ESKD-patienter, der modtager MHD-behandling med forskellige grader af lavgradig inflammation (defineret som plasma CRP over 10 mg/L og under 100 mg/L). I alt 50 forsøgspersoner vil blive randomiseret til behandling med enten colchicin 0,5 mg tre gange om ugen (ved slutningen af ​​hver hæmodialysesession) eller matchende placebo. Både patienter og efterforskere (herunder læger, sygeplejersker og diætister) vil blive blindet for gruppeopgaver. Randomiseringskoder vil skjule indtil slutningen af ​​prøveperioden. Randomiseringslisten og alle undersøgelsesprodukter vil blive leveret af "Super Pharm Professional" laboratoriet Petah Tikva.

Efter opfyldelse af alle inklusionskriterier vil alle undersøgelsesdeltagere blive set ved 4 besøg i løbet af 3 måneders perioden. Alle besøg vil foregå i forbindelse med en almindelig dialysesession. Ved alle undersøgelsesbesøg vil der blive udtaget prædialyseblodprøver i fastende tilstand fra hver undersøgelsespatient. Kostens energi- og proteinindtag vil blive beregnet og normaliseret til ideel kropsvægt i henhold til European Best Practice Guidelines af en dygtig diætist. Diætistjournaler baseret på selvudfyldte maddagbøger med kontinuerlige 3-dages kosthistorier (inklusive en dialysedag, en weekenddag og en ikke-dialysedag) vil blive brugt til at beregne kostindtaget. Den samme diætist vil udføre alle antropometriske målinger og beregning af dagligt kalorie- og proteinindtag pr. dagbog. Under dialysesessionen vil SNAQ-spørgeskemaer til appetitvurdering blive udfyldt. Ved studiestart vil hver deltager blive instrueret i, hvordan man arbejder med spørgeskemaer. Alle deltagere vil også udfylde EQ-5D spørgeskemaerne på egen hånd, eller vil blive assisteret af en uafhængig person, hvis patienten ikke selv er i stand til at udfylde spørgeskemaet. Håndgrebsstyrke (HGS) vil blive målt hos alle patienter, der bruger den ikke-dominante hånd. Patienterne vil gennemgå BIA ca. 30 minutter efter dialyse.

Undersøgelsesparametrene vil være: SNAQ (det forenklede ernæringsappetitspørgeskema) til appetitvurdering; dagligt energi- og proteinindtag til diætvurdering; EQ-5D til sundhedsrelateret QoL vurdering; biokemiske ernæringsmarkører (serumalbumin, kreatinin, transferrin, urinsyre, lipidprofil, IGF-1), appetitregulerende peptider (leptin, acyl-ghrelin, obestatin, NPY); inflammatoriske biokemiske mediatorer (CRP, neutrofil-til-lymfocyt-forhold, IL-6 og TNFa); håndgrebsstyrke som funktionel vurdering af muskelmasse; antropometriske parametre (kropsvægt, BMI, hudfoldtykkelse, midtarmomkreds og midtarmomkreds beregnet); lean body mass, % fedtmasse, fedtfri masse, fasevinkel målt ved BIA, fejlernæringsinflammationsscore, geriatrisk ernæringsrisikoindeks (GNRI) og objektiv score for ernæring ved dialyse (OSND) som kvantitativ vurdering af ernæringsstatus.

Alle patienter vil gennemgå regelmæssig hæmodialyse via deres vaskulære adgang 4-5 timer 3-4 gange om ugen ved en blodgennemstrømningshastighed på 250-300 ml/min. Bicarbonatdialysat (30 mEq/L) ved en dialyseopløsningsflowhastighed på 500 mL/min vil blive brugt i alle tilfælde. Alle patienter vil bruge den samme højflux dialysemembran (biokompatibel) med overfladeareal på 1,8-2,2m2 og patienter vil ikke bruge genbrugt dialysatormembran. Effektiviteten af ​​dialysen vil blive vurderet baseret på den leverede dosis af dialyse (Kt/Vurea) ved brug af en kinetisk model for enkelt-pulje urea. Proteinækvivalent af nitrogenudseende (nPNA), en indirekte indikator for proteinindtag, vil blive beregnet ud fra serumurinstofniveauer ved hjælp af trepunktsmetoden.

I løbet af undersøgelsesperioden (fra screening til sidste opfølgningsbesøg - ca. 3 måneders periode) vil vi overvåge alle sygelige hændelser for alle undersøgelsespatienter. Specifikke årsager til hospitalsindlæggelse (grupperet som infektiøse årsager, hjerteårsager, vaskulær adgangsrelaterede årsager og andre årsager klassificeret i henhold til ICD-9-koder) vil blive registreret.