Colchicina e infiammazione nei pazienti in emodialisi (CICI-HP)

I pazienti adulti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD) sottoposti a emodialisi di mantenimento (MHD) sperimentano un'elevata mortalità e morbilità con una ridotta qualità della vita. I tassi di morte e ospedalizzazione nei pazienti affetti da MHD sono fortemente correlati agli indicatori di infiammazione cronica.

L'infiammazione cronica di basso grado è considerata una comune condizione di comorbilità nella malattia renale cronica, e in particolare nei pazienti in dialisi cronica. Diversi marcatori circolanti sono comunemente valutati come indicatori di infiammazione sistemica. IL-1 è un mediatore pro-infiammatorio dell'infiammazione sia acuta che cronica e induce la sintesi e l'espressione di centinaia di mediatori infiammatori secondari. IL-1β è la principale forma di IL-1 circolante ed è inizialmente sintetizzato come precursore (pro- IL-1β) che si attiva nel contesto di una struttura macromolecolare nota come inflammasoma, che si attiva nella malattia renale cronica e perpetua la risposta infiammatoria. IL-6 è una citochina pro-infiammatoria che promuove eventi infiammatori attraverso l'attivazione e la proliferazione dei linfociti, differenziazione delle cellule B, reclutamento leucocitario e induzione della risposta proteica della fase acuta nel fegato. IL-6 può essere indotto da IL-1 e da TNF-α, quest'ultimo dei quali è un recettore solubile prodotto principalmente da monociti e macrofagi ed elevati negli stati di infiammazione cronica. La CRP è un reagente di fase acuta, a valle dell'IL-6, ed è un marcatore più specifico di vulnerabilità della placca e rischio di eventi cardiovascolari, con dati sug gestirlo può svolgere un ruolo diretto nell'aterogenesi piuttosto che agire semplicemente come marcatore, come si credeva in precedenza.

L'aumento dei marcatori infiammatori nei pazienti in dialisi cronica è associato a esiti clinici avversi tra cui mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari, spreco di energia proteica e ridotta funzione motoria, deterioramento cognitivo, nonché altre conseguenze avverse tra cui CKD-disturbo minerale e osseo (CKD-MBD ), anemia e insulino-resistenza.

Nonostante la forte evidenza che la prevalenza dell'infiammazione cronica è elevata e predice in modo indipendente numerosi esiti clinici avversi nei pazienti in dialisi cronica, l'evidenza di un ruolo dell'infiammazione nell'influenzare gli esiti è limitata dal fatto che la maggior parte delle prove disponibili è di natura epidemiologica. , con un supporto aggiuntivo fornito da studi meccanicistici sugli animali. Le strategie dimostrate per ridurre i marcatori infiammatori sistemici nei pazienti con malattia renale cronica e/o in dialisi cronica includono approcci farmacologici e non farmacologici. Le strategie farmacologiche che sono state valutate sono terapie anti-citochine specifiche (anakinra, nonché anticorpo monoclonale IL-6 ecc.), nonché agenti non specifici con proprietà antinfiammatorie, tra cui statine, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e recettore dell'angiotensina bloccanti, colecalciferolo (vit D), sevelamer, agonisti del recettore γ attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-γ) e ormone della crescita. quest'area rappresenta un'importante direzione di ricerca futura.

La colchicina è un antico farmaco attualmente approvato per il trattamento della gotta e della FMF. Tuttavia, la colchicina ha una vasta gamma di attività antinfiammatorie e gli studi indicano che può essere utile in una varietà di altre condizioni. A questo proposito, attenzione va prestato all'articolo di recente pubblicazione che mostra come la colchicina alla dose di 0,5 mg al giorno abbia portato ad una riduzione dell'infiammazione espressa dai livelli sierici di CRP e ad un rischio significativamente inferiore di eventi cardiovascolari ischemici rispetto al placebo tra i pazienti con un recente infarto miocardico. , sebbene la somministrazione preprocedurale acuta di colchicina non abbia ridotto il rischio di danno miocardico correlato all'intervento coronarico percutaneo (PCI), ha attenuato con successo l'aumento delle concentrazioni di interleuchina-6 e proteina C-reattiva ad alta sensibilità dopo PCI rispetto al placebo. riportato che la somministrazione a breve termine di colchicina a basso dosaggio ha alleviato significativamente l'i ninfiammazione con riduzione della concentrazione sierica di CRP nei pazienti con malattia coronarica. È stato riscontrato che la terapia a breve termine con colchicina ha ridotto drasticamente i livelli di espressione di IL-1β, IL-6 e IL-18 mediante il blocco dei recettori del dominio di oligomerizzazione leganti i nucleotidi , attivazione dell'inflammasoma contenente il dominio pirina 3 (NLRP3) nei pazienti con sindrome coronarica acuta.

L'unico documento riportato sull'uso della colchicina nei pazienti in dialisi è il rapporto sull'uso della colchicina nei ratti sottoposti a dialisi peritoneale (PD) con sclerosi peritoneale incapsulante. Data l'elevata morbilità e mortalità nei pazienti con MHD, il targeting dell'infiammazione rappresenta una strategia potenzialmente nuova e attraente se si può effettivamente dimostrare che migliora i loro esiti avversi.

Considerando l'associazione di infiammazione di basso grado con un alto tasso di morbilità e mortalità nella popolazione MHD e il potenziale antinfiammatorio della colchicina, abbiamo deciso di condurre lo studio Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Patients (CICI-HP) per valutare gli effetti della colchicina sui marcatori infiammatori e il suo profilo di sicurezza nei pazienti affetti da MHD.

Lo studio sarà condotto come uno studio a centro singolo della durata di 3 mesi, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo. La popolazione dello studio includerà 50 pazienti con ESKD sottoposti a trattamento MHD con diversi gradi di infiammazione di basso grado (definita come CRP plasmatica superiore a 10 mg/L e inferiore a 100 mg/L). Un totale di 50 soggetti sarà randomizzato al trattamento con colchicina 0,5 mg tre volte a settimana (alla fine di ogni sessione di emodialisi) o placebo corrispondente. Sia i pazienti che i ricercatori (inclusi medici, infermieri e dietisti) saranno ciechi all'assegnazione del gruppo. I codici di randomizzazione verranno nascosti fino alla fine del processo. L'elenco di randomizzazione e tutti i prodotti dello studio saranno forniti dal laboratorio "Super Pharm Professional" Petah Tikva.

Dopo aver soddisfatto tutti i criteri di inclusione, tutti i partecipanti allo studio saranno visitati 4 nel periodo di 3 mesi. Tutte le visite si svolgeranno in concomitanza con una normale sessione di dialisi. In tutte le visite di studio, i campioni di sangue di pre-dialisi saranno raccolti a digiuno da ciascun paziente dello studio. L'apporto energetico e proteico con la dieta sarà calcolato e normalizzato per il peso corporeo ideale secondo le linee guida europee sulle migliori pratiche da un dietista esperto. Verranno utilizzate le registrazioni del dietista basate su diari alimentari autocompilati con storie dietetiche continue di 3 giorni (incluso un giorno di dialisi, un giorno del fine settimana e un giorno di non dialisi) per calcolare l'assunzione dietetica. Lo stesso dietologo eseguirà tutte le misurazioni antropometriche e il calcolo dell'apporto calorico e proteico giornaliero secondo le registrazioni dei diari. Durante la sessione di dialisi verranno compilati i questionari SNAQ per la valutazione dell'appetito. All'ingresso nello studio, ogni partecipante verrà istruito su come lavorare con i questionari. Tutti i partecipanti compileranno anche i questionari EQ-5D da soli o saranno assistiti da una persona indipendente se il paziente stesso non è in grado di completare il questionario. La forza di presa della mano (HGS) sarà misurata in tutti i pazienti che utilizzano la mano non dominante. I pazienti saranno sottoposti a BIA a circa 30 minuti dopo la dialisi.

I parametri dello studio saranno: SNAQ (il questionario semplificato sull'appetito nutrizionale) per la valutazione dell'appetito; apporto energetico e proteico giornaliero per la valutazione dietetica; EQ-5D per la valutazione della QoL correlata alla salute; marcatori nutrizionali biochimici (albumina sierica, creatinina, transferrina, acido urico, profilo lipidico, IGF-1), peptidi regolatori dell'appetito (leptina, acil-grelina, obestatina, NPY); mediatori biochimici dell'infiammazione (PCR, rapporto neutrofili-linfociti, IL-6 e TNFα); forza di presa come valutazione funzionale della massa muscolare; parametri antropometrici (peso corporeo, BMI, spessore della plica cutanea, circonferenza media del braccio e circonferenza media del braccio calcolati); massa corporea magra, % di massa grassa, massa magra, angolo di fase misurato mediante BIA, punteggio di infiammazione della malnutrizione, indice di rischio nutrizionale geriatrico (GNRI) e punteggio obiettivo della nutrizione in dialisi (OSND) come valutazione quantitativa dello stato nutrizionale.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a emodialisi regolare attraverso il loro accesso vascolare 4-5 ore 3-4 volte a settimana a una velocità del flusso sanguigno di 250-300 ml/min. In tutti i casi verrà utilizzato bicarbonato dialisato (30 mEq/L) a una velocità di flusso della soluzione di dialisi di 500 mL/min. Tutti i pazienti utilizzeranno la stessa membrana per dializzatore ad alto flusso (biocompatibile) con una superficie di 1,8-2,2 m2 e i pazienti non useranno la membrana del dializzatore riutilizzata. L'efficienza della dialisi sarà valutata in base alla dose erogata di dialisi (Kt/Vurea) utilizzando un modello cinetico dell'urea a pool singolo. L'equivalente proteico dell'aspetto dell'azoto (nPNA), un indicatore indiretto dell'assunzione di proteine, sarà calcolato dai livelli sierici di urea utilizzando il metodo dei tre punti.

Durante il periodo di studio (dallo screening all'ultima visita di follow-up - periodo di circa 3 mesi) monitoreremo tutti gli eventi morbosi per tutti i pazienti dello studio. Verranno registrate le cause specifiche di ricovero (raggruppate come cause infettive, cause cardiache, cause correlate all'accesso vascolare e altre cause classificate secondo i codici ICD-9).