Kolkisin og betennelse hos hemodialysepasienter (CICI-HP)

Pasienter med voksen nyresykdom (ESKD) som gjennomgår vedlikeholdshemodialyse (MHD) opplever høy dødelighet og sykelighet med redusert livskvalitet. Døds- og sykehusinnleggelsesrater hos MHD-pasienter korrelerer sterkt med indikatorer på kronisk betennelse.

Kronisk lavgradig betennelse regnes som en vanlig komorbid tilstand ved kronisk nyresvikt, og spesielt hos kroniske dialysepasienter. Flere sirkulerende markører blir ofte vurdert som indikatorer på systemisk betennelse. IL-1 er en pro-inflammatorisk mediator av både akutt og kronisk inflammasjon, og induserer syntese og ekspresjon av hundrevis av sekundære inflammatoriske mediatorer. IL-1β er hovedformen for sirkulerende IL-1 og syntetiseres i utgangspunktet som en forløper (pro- IL-1β) som blir aktivert i innstillingen av en makromolekylær struktur kjent som inflammasomet, som aktiveres ved CKD og opprettholder den inflammatoriske responsen. IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin som fremmer inflammatoriske hendelser gjennom aktivering og spredning av lymfocytter, differensiering av B-celler, rekruttering av leukocytter og induksjon av akuttfaseproteinresponsen i leveren .IL-6 kan induseres av IL-1 og av TNF-α, hvorav sistnevnte er en løselig reseptor som primært produseres av monocytter og makrofager og forhøyet i tilstander av kronisk inflammasjon .CRP er en akuttfasereaktant, nedstrøms fra IL-6, og er en mer spesifikk markør for plakksårbarhet og risiko for kardiovaskulære hendelser, med data sug. svanger det kan spille en direkte rolle i aterogenese i stedet for bare å fungere som en markør, som tidligere antatt.

Økte inflammatoriske markører hos kroniske dialysepasienter er assosiert med uønskede kliniske utfall, inkludert dødelighet av alle årsaker, kardiovaskulære hendelser, sløsing med proteinenergi og redusert motorisk funksjon, kognitiv svekkelse, så vel som andre uheldige konsekvenser, inkludert CKD-mineral- og bensykdom (CKD-MBD) ), anemi og insulinresistens.

Til tross for de sterke bevisene for at forekomsten av kronisk betennelse er høy og den uavhengig forutsier en rekke uønskede kliniske utfall hos kroniske dialysepasienter, er bevisene for en rolle av betennelse i å påvirke utfall begrenset av det faktum at det meste av tilgjengelig bevis er epidemiologisk av natur. , med noe ekstra støtte gitt av mekanistiske dyrestudier. Strategier vist for å redusere systemiske inflammatoriske markører i kronisk nyresykdom og/eller kroniske dialysepasienter inkluderer farmakologiske og ikke-farmakologiske tilnærminger. Farmakologiske strategier som har blitt evaluert er spesifikke anti-cytokinterapier (anakinra, samt IL-6 monoklonalt antistoff etc.), samt ikke-spesifikke midler med antiinflammatoriske egenskaper, inkludert statiner, angiotensinkonverterende enzymhemmere og angiotensinreseptorer blokkere, kolekalsiferol (vit D), sevelamer, peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-y (PPAR-y) agonister og veksthormon. Imidlertid mangler for øyeblikket data om at reduksjon av systemisk betennelse forbedrer kliniske resultater; dette området representerer en viktig fremtidig forskningsretning.

Colchicin er et eldgammelt medikament som for tiden er godkjent for behandling av gikt og FMF. Imidlertid har kolkisin et bredt spekter av anti-inflammatoriske aktiviteter, og studier indikerer at det kan være gunstig ved en rekke andre tilstander. bør betales til den nylig publiserte artikkelen som viser at kolkisin i en dose på 0,5 mg daglig førte til en reduksjon av betennelse uttrykt ved serum CRP-nivåer og en betydelig lavere risiko for iskemiske kardiovaskulære hendelser enn placebo blant pasienter med nylig hjerteinfarkt. Interessant nok Selv om akutt preprosedural administrering av kolkisin ikke reduserte risikoen for perkutan koronar intervensjon (PCI)-relatert myokardskade, dempet det med suksess økningen i interleukin-6 og høysensitive C-reaktive proteinkonsentrasjoner etter PCI sammenlignet med placebo. rapporterte at kortvarig administrering av lavdose kolkisin betydelig lindret endotelial i nflammasjon med reduksjon av serum-CRP-konsentrasjonen hos pasienter med koronararteriesykdom. Det ble funnet at kortvarig kolkisinbehandling dramatisk reduserte ekspresjonsnivåene av IL-1β, IL-6 og IL-18 ved blokkering av nukleotidbindende oligomeriseringsdomene-lignende reseptorer , pyrindomeneholdig 3 (NLRP3) inflammasomaktivering hos pasienter med akutt koronarsyndrom.

Det eneste papiret som er rapportert om bruk av kolkisin hos dialysepasienter er rapporten om bruk av kolkisin hos rotter med peritonealdialyse (PD) med innkapslende peritoneal sklerose. Det finnes ingen informasjon i litteraturen om hvorvidt kolkisin påvirker betennelsestiltak hos dialysepasienter. Gitt den høye sykeligheten og dødeligheten hos MHD-pasienter, representerer målretting av betennelse en potensielt ny og attraktiv strategi hvis det faktisk kan påvises å forbedre deres uheldige utfall.

Tatt i betraktning assosiasjonen av lavgradig betennelse med høy morbiditet og dødelighet i MHD-populasjonen og antiinflammatorisk potensiale til kolkisin på den annen side, bestemte vi oss for å gjennomføre kolkisinpåvirkning på kronisk betennelse hos hemodialysepasienter (CICI-HP)-studien for å evaluere effekten av kolkisin på inflammatoriske markører så vel som dets sikkerhetsprofil hos MHD-pasienter.

Studien vil bli utført som en 3-måneders, dobbeltblind, parallellgruppe, placebokontrollert, enkeltsenterstudie. Studiepopulasjonen vil inkludere 50 ESKD-pasienter som mottar MHD-behandling med ulike grader av lavgradig inflammasjon (definert som plasma CRP over 10 mg/L og under 100 mg/L). Totalt 50 forsøkspersoner vil bli randomisert til behandling med enten kolkisin 0,5 mg tre ganger i uken (på slutten av hver hemodialyseøkt) eller matchende placebo. Både pasienter og etterforskere (inkludert leger, sykepleiere og kostholdseksperter) vil bli blindet for gruppeoppgaver. Randomiseringskoder vil skjules til slutten av prøveperioden. Randomiseringslisten og alle studieproduktene vil bli levert av "Super Pharm Professional"-laboratoriet Petah Tikva.

Etter å ha møtt alle inklusjonskriterier vil alle studiedeltakerne bli sett ved 4 besøk i løpet av 3 måneders perioden. Alle besøk vil skje i forbindelse med en vanlig dialyseøkt. Ved alle studiebesøk vil predialyseblodprøver bli tatt i fastende tilstand fra hver studiepasient. Kostholdets energi- og proteininntak vil bli beregnet og normalisert for ideell kroppsvekt i henhold til European Best Practice Guidelines av en erfaren kostholdsekspert. Kostholdsjournaler basert på selvutfylte matdagbøker med kontinuerlig 3-dagers kostholdshistorie (inkludert en dialysedag, en helgedag og en ikke-dialysedag) vil bli brukt for å beregne kostinntaket. Den samme kostholdseksperten vil utføre alle antropometriske målinger og beregning av daglig kalori- og proteininntak per dagbok. Under dialysesesjonen vil SNAQ-spørreskjemaer for appetittvurdering fylles ut. Ved studiestart vil hver deltaker bli instruert i hvordan de skal arbeide med spørreskjemaer. Alle deltakere vil også fylle ut EQ-5D-spørreskjemaene på egen hånd, eller vil få hjelp av en uavhengig person dersom pasienten selv ikke klarer å fylle ut spørreskjemaet. Håndgrepsstyrke (HGS) vil bli målt hos alle pasienter som bruker den ikke-dominante hånden. Pasientene vil gjennomgå BIA ca. 30 minutter etter dialyse.

Studieparametrene vil være: SNAQ (det forenklede ernæringsappetittspørreskjemaet) for appetittvurdering; daglig energi- og proteininntak for diettvurdering; EQ-5D for helserelatert QoL-vurdering; biokjemiske ernæringsmarkører (serumalbumin, kreatinin, transferrin, urinsyre, lipidprofil, IGF-1), appetittregulerende peptider (leptin, acyl-ghrelin, obestatin, NPY); inflammatoriske biokjemiske mediatorer (CRP, nøytrofil-til-lymfocytt-forhold, IL-6 og TNFa); håndgrepsstyrke som funksjonell vurdering av muskelmasse; antropometriske parametere (kroppsvekt, BMI, hudfoldtykkelse, midtarmomkrets og midtarmomkrets beregnet); mager kroppsmasse, % fettmasse, fettfri masse, fasevinkel målt ved BIA, underernæringsbetennelsesscore, geriatrisk ernæringsrisikoindeks (GNRI) og objektiv score for ernæring ved dialyse (OSND) som kvantitativ vurdering av ernæringsstatus.

Alle pasienter vil gjennomgå regelmessig hemodialyse via deres vaskulære tilgang 4-5 timer 3-4 ganger per uke med en blodstrømshastighet på 250-300 ml/min. Bikarbonatdialysat (30 mEq/L) med en strømningshastighet for dialyseløsning på 500 mL/min vil bli brukt i alle tilfeller. Alle pasienter vil bruke den samme høyfluksdialysemembranen (biokompatibel) med et overflateareal på 1,8-2,2m2 og pasienter vil ikke bruke gjenbrukt dialysatormembran. Effektiviteten av dialysen vil bli vurdert basert på den leverte dosen av dialyse (Kt/Vurea) ved bruk av en kinetisk modell for urea med én pool. Proteinekvivalent av nitrogenutseende (nPNA), en indirekte indikator på proteininntak, vil bli beregnet fra serumureanivåer ved å bruke trepunktsmetoden.

I løpet av studieperioden (fra screening til siste oppfølgingsbesøk - ca. 3 måneders periode) vil vi overvåke alle sykelige hendelser for alle studiepasienter. Spesifikke årsaker til sykehusinnleggelse (gruppert som smittsomme årsaker, hjerteårsaker, årsaker relatert til vaskulær tilgang og andre årsaker klassifisert i henhold til ICD-9-koder) vil bli registrert.