MÄÄRITÄ koehoitovarsi 2: Atetsolitsumabi aikuisilla, teini-ikäisillä/nuorilla aikuisilla ja lapsipotilailla, joilla on korkea kasvainmutaatiotaakka (TMB) tai mikrosatelliitin epävakaus, korkea (MSI-korkea) tai todistettu perustuslaillinen epäsuhta korjaava puute (CMRMD) (DETERMINE)

OSALLISTUJAN TÄYTYY TÄYTTÄÄ ALLA EHDOTUT DETERMINE MASTER PROTOKOLLA (NCT05722886) JA HOITOHAARA 2 (ATETSOLITSUMAB) KELPOISUUSKRITEERIT*

*Jos atetsolitsumabikohtaiset sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit tai varotoimet poikkeavat pääpöytäkirjassa määritellyistä, atetsolitsumabikohtaiset kriteerit ovat ensisijaisia.

Sisällyttämiskriteerit:

A. Vahvistettu diagnoosi pahanlaatuisuudesta, jossa on korkea TMB (määritelty arvoksi ≥10 mut/Mb), MSI-korkea tai todistettu (aiemmin diagnosoitu) CMMRD-sijoittuminen käyttämällä analyyttisesti validoitua menetelmää.

B. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

• Tee negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ennen ilmoittautumista ja
• Sovi käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten:

I. Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon [oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen]);

II. pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, johon liittyy tai ei ole ovulaation estoa (oraalinen, injektoitava tai implantoitava);

III. kohdunsisäinen laite (IUD),

IV. kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS),

V. kahdenvälinen munanjohtimien tukos,

VI. kumppani, jolle on tehty vasektomia,

VII. seksuaalista pidättymistä,

VIII. miehen tai naisen kondomi spermisidin kanssa tai ilman;

IX. korkki, kalvo tai sieni spermisidillä.

Vaikuttava ensimmäisestä atetsolitsumabin antokerrasta lähtien, koko tutkimuksen ajan ja viiden kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabin annon jälkeen.

C. Miespotilaat, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, ovat kelvollisia edellyttäen, että he hyväksyvät seuraavat ehdot ensimmäisestä atetsolitsumabin annoksesta koko tutkimuksen ajan ja viiden kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabin annon jälkeen:

• Sitoudut ryhtymään toimenpiteisiin estääksesi lapsia käyttämällä estemenetelmää ehkäisymenetelmää tai seksuaalista pidättymistä.
• Miespotilaiden, joilla ei ole vasektomiaa ja joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on myös oltava halukkaita varmistamaan, että heidän kumppaninsa käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten kohdassa B.
• Miespotilaita, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esim. kondomi) estämään sikiön tai vastasyntyneen altistumista lääkkeille.

D. Potilaiden on kyettävä ja haluttava tehdä uusi biopsia.

E. AIKUISTEN POTILAAT: Riittävä elinten toiminta hematologisten ja biokemiallisten indeksien mukaan alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset tulee suorittaa potilaan kelpoisuuden varmistamiseksi.

Hemoglobiini (Hb): ≥90 g/l (siirto sallittu)

Lymfosyyttien määrä: ≥0,5×10^9/l

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥1,5 × 10^9/l (ei granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [GCSF] tukea edeltävien 72 tunnin aikana)

Verihiutalemäärä: ≥100×10^9/l

Bilirubiini: <1,5 × normaalin yläraja (ULN). Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN

Seerumin albumiini: ≥25 g/l (2,5 g/dl)

Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST): ≤2,5 × ULN tai ≤5 × ULN, jos ne ovat lisääntyneet metastaasien vuoksi

Koagulaatio - protrombiini (PT) (tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR]) ja aktivoitu osittainen tromboplastiinin hyytymisaika (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN (ellei potilas käytä antikoagulantteja, esim. varfariini [INR:n tulee olla vakaa ja indikoidulla terapeuttisella alueella] tai suoria oraalisia antikoagulantteja [DOAC]).

Amylaasi: ≤1,5 ​​× ULN

Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR): ≥30 ml/mi

F. Potilailla on oltava vakaat kilpirauhasen toimintakokeet. Potilaat, jotka saavat vakaita annoksia tyroksiinikorvaushoitoa, ovat sallittuja

G. LAPSIPOTILAT (lapsipotilaille ei ole alaikärajaa): Riittävä elinten toiminta hematologisten ja biokemiallisten indeksien mukaan alla esitettyjen rajojen sisällä. Nämä mittaukset tulee suorittaa potilaan kelpoisuuden varmistamiseksi.

Hemoglobiini (Hb): ≥80 g/l (siirto sallittu)

Lymfosyyttien määrä: ≥0,5 × 10^9/l

Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC): ≥1,0 ​​× 10^9/l (ei GCSF-tukea edellisten 72 tunnin aikana)

Verihiutalemäärä: ≥75 × 10^9/l (ei tuettu 72 tunnin ajan)

Bilirubiini: ≤1,5 ​​× ULN iän mukaan lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: kokonaisbilirubiini ≤3 × ULN.

Seerumin albumiini: ≥25 g/l (2,5 g/dl)

Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST): ≤2,5 × ULN iän mukaan tai ≤5 × ULN, jos ne ovat lisääntyneet metastaasien vuoksi.

Koagulaatio - protrombiini (PT) (tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR]) ja aktivoitu osittainen tromboplastiinin hyytymisaika (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN (ellei potilas käytä antikoagulantteja, esim. varfariini [INR:n tulee olla vakaa ja indikoidun terapeuttisen alueen sisällä] tai DOAC).

Amylaasi: ≤1,5 ​​× ULN.

Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR): >60 ml/min (korjaamaton arvo)

H. Potilailla on oltava vakaat kilpirauhasen toimintakokeet. Potilaat, jotka saavat vakaita annoksia tyroksiinikorvaushoitoa, ovat sallittuja

Poissulkemiskriteerit:

A. Uroteelisyövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, laajavaiheisen pienisoluisen keuhkosyövän, hepatosellulaarisen karsinooman tai kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän diagnoosi.

B. Potilaat, joilla on nopeasti etenevät tai oireellisesti heikkenevät aivometastaasit. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos potilaalla ei ole ollut kohtauksia tai hänellä ei ole kliinisesti merkittävää muutosta neurologisessa tilassa 14 päivän aikana ennen IMP-annon aloittamista. Tällaisten potilaiden on oltava riippumattomia steroideista tai vakaasta tai pienemmästä steroidiannoksesta vähintään 14 päivää (tai lapsipotilailla 7 päivää) ennen IMP:n annon aloittamista. Primaariset aivojen tai keskushermoston (CNS) pahanlaatuiset kasvaimet ovat sallittuja, jos potilas on kliinisesti vakaa (jos kortikosteroideja tarvitaan, annoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 14 päivää aikuisilla ja 7 päivää lapsipotilailla ennen IMP-annon aloittamista) . Potilaiden, jotka ovat saaneet aivosädehoitoa, on oltava suoritettu kokoaivojen sädehoitoa ja/tai stereotaktista radiokirurgiaa vähintään 14 päivää ennen IMP-annon aloittamista.

•Lapsipotilaat, joilla on joko primaarisia aivokasvareita tai kallon ulkopuolisia kiinteitä kasvaimia, joissa on kallonsisäisiä etäpesäkkeitä, joissa on yksi tai useampi kallonsisäinen vaurio, tulisi harkita vain, jos suurin kallonsisäinen vaurio on ≤6 cm pisimmällä akselilla. On myös otettava huomioon kasvaimen kallonsisäinen sijainti ja mahdollinen riski, jos turvotusta ilmenee. Tämä johtuu immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien, kuten atetsolitsumabin, luokan riskistä, joka aiheuttaa immuunivälitteisen tulehdusvasteen ja "kasvaimen pahenemisen", joka voi johtaa akuuttiin neurologiseen heikkenemiseen.

C. Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai viiden kuukauden kuluessa viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

D. Aiemmat tai kliiniset todisteet nykyisestä tulehduksellisesta keuhkosairaudesta:

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. bronchiolitis obliterans), lääkkeiden aiheuttama pneumoniitti tai idiopaattinen keuhkotulehdus.
• Todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

E. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka edellyttää systeemisen immunomodulatorisen hoidon käyttöä (eli tautia modifioivilla aineilla, kortikosteroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä). Kilpirauhasen vajaatoiminnan ja lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan korvaushoito on hyväksyttävää.

F. Jatkuvat keuhkosairaudet, jotka tutkijan mielestä vaarantavat turvallisuuden (esim. aktiivinen tuberkuloosi).

G. Systeemiset immunomoduloivat aineet 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa (immunostimuloivat aineet neljän viikon sisällä). Poikkeuksia tähän ovat:

• Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan) ovat oikeutettuja tutkimukseen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan, joka vastaa ≤10 mg prednisolonia päivässä tai astmaan, tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon, voivat osallistua tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on primaarinen keskushermostosairaus, voivat saada samanaikaisesti kortikosteroidihoitoa. Potilaiden tulee saada vakaa tai aleneva annos ≥14 päivän ajan aikuisilla ja ≥7 päivän ajan lapsipotilailla ennen seulontamagneettikuvausta (MRI) ja lääkkeen aloittamisen yhteydessä.
• Potilaat, jotka saavat fysiologisia annoksia steroidikorvaushoitoa (esim. hydrokortisoni) ovat sallittuja.

H. Tiedetään serologisesti positiiviseksi (polymeraasiketjureaktiolla havaittuna) hepatiitti B:n, hepatiitti C:n tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen.

I. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille, ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille, mukaan lukien muut immuunijärjestelmän tarkastuspisteen estäjät.

J. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille.

K. Tunnettu yliherkkyys atetsolitsumabille tai jollekin apuaineelle.

L. Potilaat, joille annettiin elävä, heikennetty rokote 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista tai tällaisen rokotteen tarve ennakoitua atetsolitsumabihoidon aikana tai viiden kuukauden kuluessa viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

M. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä aiempia sydänsairauksia, mukaan lukien hallitsematon tai oireinen angina pectoris, hallitsemattomat eteis- tai kammiorytmihäiriöt tai NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Potilaat, joilla on aivoverisuonitapahtuma (mukaan lukien aivohalvaus tai ohimenevät iskeemiset kohtaukset [TIA]) tai sydän- ja verisuonitapahtuma (mukaan lukien akuutti sydäninfarkti [MI]) kolmen kuukauden sisällä ennen ensimmäistä atetsolitsumabiannosta.

N. Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto immunosuppression yhteydessä.

O. Aikaisempi hoito samalla lääkeryhmällä, ellei geneettinen profiili osoita resistenssimekanismia, jonka tiedetään olevan mahdollisesti herkkä atetsolitsumabille.

P. Hallitsematon diabetes.

K. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus tai tila (tai sen hoito), joka voisi häiritä tutkimuksen suorittamista tai suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä tai jotka voisivat tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaa potilaalle, jota ei voida hyväksyä tässä tutkimuksessa.