Groupe de traitement 2 de l'essai DETERMINE : Atezolizumab chez les adultes, les adolescents/jeunes adultes et les patients pédiatriques atteints de cancers avec un fardeau mutationnel tumoral élevé (TMB) ou une instabilité microsatellite élevée (MSI élevée) ou un déficit constitutionnel prouvé de réparation des mésappariements (CMMRD) (DETERMINE)

LE PARTICIPANT DOIT REMPLIR LES CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ DANS LE PROTOCOLE PRINCIPAL DÉTERMINÉ (NCT05722886) ET DANS LE BRAS DE TRAITEMENT 2 (ATEZOLIZUMAB) DÉCRITS CI-DESSOUS*

* Lorsque les critères d'inclusion/exclusion spécifiques à l'atezolizumab ou les précautions ci-dessous diffèrent de ceux spécifiés dans le protocole principal, les critères spécifiques à l'atezolizumab prévaudront.

Critère d'intégration:

A. Diagnostic confirmé d'une tumeur maligne à TMB élevé (défini comme ≥ 10 mut/Mb), à MSI élevé ou d'une disposition CMMRD prouvée (précédemment diagnostiquée) à l'aide d'une méthode analytiquement validée.

B. Les femmes en âge de procréer sont éligibles à condition qu'elles répondent aux critères suivants :

• Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et ;
• Acceptez d'utiliser une forme de méthode de contraception efficace, telle que :

I. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation [orale, intravaginale ou transdermique]);

II. contraception hormonale progestative seule associée ou non à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ;

III. dispositif intra-utérin (DIU),

IV. système intra-utérin de libération d'hormones (SIU),

V. occlusion tubaire bilatérale,

VI. partenaire vasectomisé,

VII. l'abstinence sexuelle,

VIII. préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ;

IX. bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.

Efficace dès la première administration d'atezolizumab, tout au long de l'essai et pendant cinq mois après la dernière administration d'atezolizumab.

C. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est une femme en âge de procréer sont éligibles à condition qu'ils acceptent ce qui suit, dès la première administration d'atezolizumab, tout au long de l'essai et pendant cinq mois après la dernière administration d'atezolizumab :

• Accepter de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière ou l'abstinence sexuelle.
• Les patients masculins non vasectomisés avec des partenaires qui sont des femmes en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace comme dans B.
• Il faut conseiller aux patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte ou qui allaite d'utiliser une méthode de contraception barrière (par ex. préservatif) pour prévenir l'exposition au médicament du fœtus ou du nouveau-né.

D. Les patients doivent être capables et désireux de subir une nouvelle biopsie.

E. PATIENTS ADULTES : Fonction organique adéquate selon les indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

Hémoglobine (Hb) : ≥90 g/L (transfusion autorisée)

Numération lymphocytaire : ≥0,5×10^9/L

Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L (pas de prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [GCSF] au cours des 72 heures précédentes)

Numération plaquettaire : ≥100×10^9/L

Bilirubine : <1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3 × LSN

Albumine sérique : ≥25 g/L (2,5 g/dL)

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN en cas d'élévation due à des métastases

Coagulation - taux de prothrombine (PT) (ou rapport international normalisé [INR]) et temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient prend des anticoagulants, par ex. warfarine [INR doit être stable et dans l'intervalle thérapeutique indiqué] ou anticoagulants oraux directs [AOD]).

Amylase : ≤1,5 ​​× LSN

Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) : ≥30 mL/mi

F. Les patients doivent avoir des tests de fonction thyroïdienne stables. Les patients recevant des doses stables de remplacement de la thyroxine sont autorisés

G. PATIENTS PÉDIATRIQUES (il n'y a pas de limite d'âge inférieure pour les patients pédiatriques) : fonctionnement adéquat des organes selon les indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

Hémoglobine (Hb) : ≥80 g/L (transfusion autorisée)

Numération lymphocytaire : ≥0,5×10^9/L

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L (pas de prise en charge du GCSF au cours des 72 heures précédentes)

Numération plaquettaire : ≥75×10^9/L (sans prise en charge pendant 72 heures)

Bilirubine : ≤ 1,5 × LSN pour l'âge à l'exception suivante : Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3 × LSN.

Albumine sérique : ≥25 g/L (2,5 g/dL)

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 × LSN pour l'âge ou ≤ 5 × LSN en cas d'élévation due à des métastases.

Coagulation - taux de prothrombine (PT) (ou rapport international normalisé [INR]) et temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient prend des anticoagulants, par ex. warfarine [l'INR doit être stable et dans l'intervalle thérapeutique indiqué], ou AOD).

Amylase : ≤1,5 ​​× LSN.

Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) : > 60 mL/min (valeur non corrigée)

H. Les patients doivent avoir des tests de fonction thyroïdienne stables. Les patients recevant des doses stables de remplacement de la thyroxine sont autorisés

Critère d'exclusion:

A. Diagnostic de cancer urothélial, de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer du poumon à petites cellules au stade extensif, de carcinome hépatocellulaire ou de cancer du sein triple négatif.

B. Patients présentant des métastases cérébrales à évolution rapide ou à détérioration symptomatique. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles, à condition que le patient n'ait pas subi de crise ni de changement cliniquement significatif de son état neurologique dans les 14 jours précédant le début de l'administration de l'IMP. Ces patients doivent être non dépendants des stéroïdes ou d'une dose stable ou décroissante de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours (ou 7 jours pour les patients pédiatriques) avant le début de l'administration d'IMP. Les tumeurs malignes primaires du cerveau ou du système nerveux central (SNC) sont autorisées à condition que le patient soit cliniquement stable (si les corticostéroïdes doivent être à des doses stables ou décroissantes pendant au moins 14 jours pour les adultes et 7 jours pour les patients pédiatriques avant le début de l'administration de l'IMP) . Les patients qui ont reçu une irradiation cérébrale doivent avoir terminé la radiothérapie du cerveau entier et/ou la radiochirurgie stéréotaxique au moins 14 jours avant le début de l'administration de l'IMP.

• Les patients pédiatriques atteints de tumeurs cérébrales primitives ou de tumeurs solides extracrâniennes avec des métastases intracrâniennes avec une ou plusieurs lésions intracrâniennes ne doivent être considérés pour inclusion que si la plus grande lésion intracrânienne est ≤ 6 cm dans l'axe le plus long. Il faut également tenir compte de la localisation intracrânienne de la tumeur et du risque potentiel en cas de gonflement. Cela est dû au risque de classe des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que l'atezolizumab provoquant une réponse inflammatoire à médiation immunitaire et une «poussée tumorale» pouvant entraîner une détérioration neurologique aiguë.

C. Patientes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant l'essai ou dans les cinq mois suivant leur dernière dose d'atezolizumab.

D. Antécédents ou preuves cliniques d'une maladie pulmonaire inflammatoire actuelle :

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par ex. bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique.
• Preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.

E. Maladie auto-immune active nécessitant l'utilisation d'un traitement immunomodulateur systémique (c'est-à-dire avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif de l'hypothyroïdie et de l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire est acceptable.

F. Pathologies pulmonaires en cours qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un compromis pour la sécurité (par ex. tuberculose active).

G. Agents immunomodulateurs systémiques dans les 14 jours précédant l'entrée à l'essai (agents immunostimulateurs dans les quatre semaines). Les exceptions à cela sont :

• Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique à faible dose aiguë ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (p. 48 heures de corticoïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles à l'essai.
• Les patients qui ont reçu des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou un asthme équivalent à ≤ 10 mg de prednisolone par jour ou pour l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'essai.
• Les patients atteints d'une maladie primaire du SNC peuvent recevoir un traitement concomitant par des corticostéroïdes. Les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant ≥ 14 jours pour les adultes et ≥ 7 jours pour les patients pédiatriques avant l'examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de dépistage et au moment de l'initiation du médicament.
• Les patients qui reçoivent des doses physiologiques de remplacement de stéroïdes (par ex. hydrocortisone) sont autorisés.

H. Connu pour être sérologiquement positif (détecté par réaction en chaîne par polymérase) pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

I. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou à des protéines de fusion, y compris d'autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

J. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois.

K. Hypersensibilité connue à l'atezolizumab ou à l'un des excipients.

L. Patients qui ont reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'inscription, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les cinq mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.

M. Patients présentant des affections cardiaques préexistantes cliniquement significatives, y compris une angine de poitrine non contrôlée ou symptomatique, des arythmies auriculaires ou ventriculaires non contrôlées ou une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA.

Patients présentant un événement cérébrovasculaire (y compris un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire [AIT]) ou un événement cardiovasculaire (y compris un infarctus aigu du myocarde [IM]) dans les trois mois précédant la première dose d'atezolizumab.

N. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides sous immunosuppression.

O. Traitement antérieur avec la même classe de médicaments, sauf si le profil génétique démontre un mécanisme de résistance connu pour être potentiellement sensible à l'atezolizumab.

P. Diabète non contrôlé.

Q. Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative (ou son traitement) qui pourrait interférer avec la conduite de l'essai ou l'absorption de médicaments oraux ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le patient dans cet essai.