Presepsiinin käyttö markkerina immunoterapian antamiseen keuhkokuumeessa (INSPIRE)

Sepsis on mahdollisesti tappava oireyhtymä, jolle on ominaista isännän epäsäännöllinen vaste infektioon. Vakavuuden vuoksi sepsis tulee aina harkita potilailla, joilla on vahvistettu tai epäilty infektio, koska se voi nopeasti edetä elinten vajaatoiminnaksi huonolla ennusteella. Sitä vastoin potilaita, joilla on uusi elinten vajaatoiminta, tulee epäillä piilevän infektion vuoksi. Nykyinen epidemiologia viittaa uusien tapausten lisääntymiseen. Sepsiksellä on huomattava taloudellinen taakka yhteisölle, koska septiset potilaat ansaitsevat korkeamman tason terveydenhuollon ja pidennetyn sairaalahoidon. Tämän jälkeen nopea tunnistaminen ja hoito ovat olennaisen tärkeitä kokonaistullien vähentämiseksi.

Viime vuosina on tehty lukuisia pyrkimyksiä tunnistaa biomarkkeri, joka ennustaa sepsiksen esiintymisen, mutta yksikään ei ole onnistunut johdonmukaisesti ennustamaan, ketkä potilaat lopulta kehittävät tämän oireyhtymän. Tämä johtuu suurelta osin vielä tuntemattomista isäntä- ja patogeenimekanismeista, joilla sepsiskaskadi alkaa. Siksi patofysiologian lisäymmärtäminen on ensiarvoisen tärkeää.

Sepsiksen patogeneesi on monitahoinen ja sisältää immuunijärjestelmän, kardiovaskulaariset, hyytymis- ja aineenvaihduntahäiriöt. Immuunisäätelyhäiriö on vakiintunut komponentti, joka johtaa kudosvaurioihin. Synnynnäisen immuniteetin aktivointi on ratkaiseva vaihe tulevien tapahtumien järjestyksessä. Sellaisenaan, jos onnistumme tunnistamaan varhaisessa vaiheessa yhden tietyn immuunireitin aktivoitumisen ihmisisäntäsolun sepsiksen alkuvaiheessa ja aloittamaan nopeasti tätä spesifistä reittiä vastaan ​​suunnatun immunoterapian, voimme estää tapahtumasarjan, joka johtaa potilaan hengenvaaralliseen tilanteeseen. elinten toimintahäiriö. Tämä paradigma, jossa immuunijärjestelmään puututaan ajoissa tietyn reitin aktivoitumisen varhaisen tunnistamisen jälkeen, on COVID-19:n SAVE-MORE-koe. Ennaltaehkäisevä anakinra-hoidon aloittaminen, jota ohjasi biomarkkeri suPAR:n (liukoisen urokinaasiplasminogeeniaktivaattorireseptorin) varhainen lisääntyminen hyvissä ajoin ennen kliinisten huononemisoireiden kehittymistä, johti 64 %:n yleiseen paranemiseen ja 55 %:n suhteelliseen kuolleisuuden laskuun. Euroopan lääkevirasto rekisteröi tämän varhaisen yksilöllisen hoidon joulukuussa 2021.

Yksi samanlainen tapahtumasarja tapahtuu sepsiksessä. Toll-like reseptorit (TLR) tunnistavat gramnegatiivisten bakteerien solukalvon bakteerilipopolysakkaridin (LPS) ja vaaraan liittyvät molekyylimallit (DAMP), kuten high-mobile group box-1 (HMGB1) ja mitokondriaalinen DNA (mtDNA). . Cluster of Differentiation 14 (CD14) on luonnossa esiintyvä LPS:n reseptori monosyyttien/makrofagien pinnalla ja TLR-4-signaalitransduktion säätelijä. Vuonna 2004 CD14:n uusi muoto, nimeltään liukoinen CD14-alatyyppi (sCD14-ST) tai presepsiini, havaittiin lisääntyneen merkittävästi sepsispotilailla. Lukuisat tutkimukset ovat validoineet sen käytön sepsiksen varhaisena indikaattorina, mutta varmaa raja-arvoa ei ole vahvistettu tutkimussuunnitelman, potilasvalinnan ja kliinisen kontekstin heterogeenisyyden vuoksi. Kun LPS sitoutuu ja aktivoi TLR-4:n, alkaa interleukiini (IL)-1:n tuotanto. Tämän seurauksena lisääntyneen presepsiinin varhainen havaitseminen yhdessä anakinran kanssa, joka on yksi lyhyt puoliintumisaika IL-1α:n ja IL-1β:n aktiivisuuden estäjä, voi olla lupaava henkilökohtainen hoitostrategia sepsikselle.

Viime vuosina Hellenic Sepsis Study Groupin tekemät tutkimukset ovat osoittaneet, että yli 350 pg/ml presepsiinitasoilla on tyydyttävä diagnostinen ja prognostinen arvo sepsikselle. Erityisesti INTELLIGENCE-1-tutkimuksen tulokset osoittivat, että potilailla, joilla on vähintään yksi qSOFA-kriteereistä, yli 350 pg/ml presepsiinin herkkyys sepsiksen diagnosoinnissa on 80,2 % ja 28 päivän kuolleisuus 91,5 %. Samanlaiset tulokset toistettiin kahdessa muussa riippumattomassa tutkimuksessa; INTELLIGENCE-2, joka sisälsi myös potilaita, joilla oli qSOFA ≥ 1, ja SAVE-tutkimus, jossa tutkittiin COVID-19-potilaita.

Toisaalta presepsiinin rooli hoidon tarkoituksenmukaisuuden määrittämisessä on edelleen epäselvä. Hongli Xiaon et al. suorittamassa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa presepsiiniä käytettiin ennalta määrätyin raja-arvoin septisten potilaiden antimikrobisen hoidon keston säätämiseksi. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat antibiootittomien päivien lukumäärä 28 päivän aikana ja kuolleisuus päivinä 28 ja 90. Tulokset paljastivat merkitsevästi vähemmän antibioottipäiviä presepsiiniryhmälle (14,54 päivää vs. 11,01 päivää; P < 0,001).