Gebruik van Presepsin als een marker voor toediening van immunotherapie bij longontsteking (INSPIRE)

Sepsis is een potentieel dodelijk syndroom, dat wordt gekenmerkt door de ontregelde reactie van de gastheer op een infectie. Vanwege de ernst ervan moet sepsis altijd worden overwogen bij patiënten met een bevestigde of vermoede infectie, aangezien deze snel kan evolueren tot orgaanfalen met een slechte prognose. Omgekeerd moeten patiënten met nieuw beginnend orgaanfalen worden verdacht van occulte infectie. De huidige epidemiologie suggereert een toename van het aantal nieuwe gevallen. Sepsis heeft een aanzienlijke economische last voor de gemeenschap, aangezien septische patiënten een hoger niveau van gezondheidszorg en een langer verblijf in het ziekenhuis verdienen. Vervolgens zijn snelle herkenning en behandeling van essentieel belang om de totale tol te verminderen.

In de afgelopen jaren zijn er talloze pogingen gedaan om een ​​biomarker te identificeren die de aanwezigheid van sepsis voorspelt, maar geen enkele is erin geslaagd om consistent te voorspellen welke patiënten uiteindelijk dit syndroom zullen ontwikkelen. Dit wordt grotendeels toegeschreven aan nog onbekende gastheer- en pathogene mechanismen waarmee de sepsiscascade wordt geïnitieerd. Daarom is een beter begrip van de pathofysiologie van het allergrootste belang.

De pathogenese van sepsis is veelzijdig en omvat immuun-, cardiovasculaire, coagulatie- en metabole verstoringen. Ontregeling van het immuunsysteem is een gevestigde component die leidt tot weefselbeschadiging. Activering van de aangeboren immuniteit is een cruciale stap in de opeenvolging van de komende gebeurtenissen. Als we er dus in slagen om de activering van één specifieke immuunroute tijdens de eerste stadia van sepsis in de menselijke gastheer vroegtijdig te herkennen en onmiddellijk te beginnen met immunotherapie gericht tegen deze specifieke route, kunnen we voorkomen dat de cascade van gebeurtenissen leidt tot levensbedreigende situaties voor de patiënt. orgaan disfunctie. Dit paradigma van tijdige interventie op het immuunsysteem bij vroege herkenning van een specifieke route-activering is de SAVE-MORE-studie in COVID-19. Preventieve start van de behandeling met anakinra geleid door de vroege toename van de biomarker suPAR (oplosbare urokinase plasminogeenactivatorreceptor) lang voordat klinische tekenen van verslechtering zich ontwikkelden, leidde tot een algehele verbetering van 64% en een relatieve afname van de mortaliteit met 55%. Deze vroege gepersonaliseerde behandeling werd in december 2021 geregistreerd door het Europees Geneesmiddelenbureau.

Een soortgelijke cascade van gebeurtenissen vindt plaats bij sepsis. Bacterieel lipopolysaccharide (LPS) van het celmembraan van gramnegatieve bacteriën en met gevaar geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) zoals high-mobility group box-1 (HMGB1) en mitochondriaal DNA (mtDNA) worden herkend door toll-like receptors (TLR's) . Cluster of Differentiation 14 (CD14) is de natuurlijk voorkomende receptor van LPS op het oppervlak van monocyten/macrofagen en de regulator van TLR-4-signaaltransductie. In 2004 werd een nieuwe vorm van CD14, genaamd oplosbaar CD14-subtype (sCD14-ST) of presepsine, significant verhoogd gevonden bij patiënten met sepsis. Talrijke studies hebben het gebruik ervan als een vroege indicator van sepsis gevalideerd, maar er is geen definitieve afkapwaarde vastgesteld vanwege de heterogeniteit in het onderzoeksontwerp, de selectie van patiënten en de klinische context. Zodra LPS TLR-4 bindt en activeert, volgt de productie van interleukine (IL)-1. Bijgevolg kan vroege detectie van verhoogd presepsine in combinatie met anakinra, een korte halfwaardetijdremmer van de activiteit van IL-1α en IL-1β, een veelbelovende gepersonaliseerde behandelingsstrategie voor sepsis zijn.

In de afgelopen jaren hebben onderzoeken uitgevoerd door de Hellenic Sepsis Study Group aangetoond dat presepsinespiegels van meer dan 350 pg/ml een bevredigende diagnostische en prognostische waarde hebben voor sepsis. In het bijzonder toonden de resultaten van de INTELLIGENCE-1-studie aan dat presepsine van meer dan 350 pg/ml bij patiënten met ten minste één van de qSOFA-criteria een gevoeligheid heeft voor het diagnosticeren van sepsis en 28-dagen mortaliteit van respectievelijk 80,2% en 91,5%. Vergelijkbare resultaten werden gereproduceerd door nog 2 onafhankelijke studies; INTELLIGENCE-2, waarin ook patiënten met qSOFA ≥ 1 waren opgenomen, en de SAVE-studie, waarin patiënten met COVID-19 werden onderzocht.

Aan de andere kant blijft de rol van presepsine bij het bepalen van de geschiktheid van de behandeling onduidelijk. In een gecontroleerd klinisch onderzoek, uitgevoerd door Hongli Xiao et al, werd presepsine gebruikt met vooraf gedefinieerde grenswaarden om de duur van antimicrobiële therapie bij septische patiënten te moduleren. De primaire eindpunten waren het aantal antibioticavrije dagen in een periode van 28 dagen en mortaliteit op dag 28 en 90. De resultaten toonden significant minder dagen blootstelling aan antibiotica aan de presepsinegroep (14,54 dagen vs. 11,01 dagen; P < 0,001).