Zastosowanie presepsyny jako markera do podawania immunoterapii w zapaleniu płuc (INSPIRE)

Sepsa to potencjalnie śmiertelny zespół, który charakteryzuje się rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na infekcję. Ze względu na ciężkość sepsy należy zawsze brać pod uwagę u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzewaną infekcją, ponieważ może ona szybko przejść w niewydolność narządową ze złym rokowaniem. I odwrotnie, pacjentów z nowo rozpoznaną niewydolnością narządową należy podejrzewać o utajoną infekcję. Obecna epidemiologia sugeruje wzrost zachorowań na nowe zachorowania. Sepsa stanowi znaczne obciążenie ekonomiczne dla społeczności, ponieważ pacjenci z sepsą zasługują na wyższy poziom opieki zdrowotnej i dłuższy pobyt w szpitalu. Następnie szybkie rozpoznanie i leczenie mają zasadnicze znaczenie w celu złagodzenia ogólnej liczby ofiar.

W ostatnich latach podjęto liczne wysiłki w celu zidentyfikowania biomarkera, który zwiastuje obecność posocznicy, ale żadnemu nie udało się konsekwentnie przewidzieć, u których pacjentów ostatecznie rozwinie się ten zespół. Jest to w dużej mierze przypisywane wciąż nieznanym mechanizmom gospodarza i patogenu, dzięki którym inicjowana jest kaskada sepsy. Dlatego też dalsze zrozumienie patofizjologii ma ogromne znaczenie.

Patogeneza sepsy jest wielopłaszczyznowa i obejmuje zaburzenia immunologiczne, sercowo-naczyniowe, krzepnięcia i metaboliczne. Dysregulacja immunologiczna jest dobrze znanym elementem, który prowadzi do uszkodzenia tkanek. Aktywacja wrodzonej odporności jest kluczowym krokiem w sekwencji nadchodzących wydarzeń. W związku z tym, jeśli uda nam się wcześnie rozpoznać aktywację jednej specyficznej ścieżki immunologicznej w początkowych stadiach sepsy u gospodarza i szybko rozpocząć immunoterapię skierowaną przeciwko tej konkretnej ścieżce, możemy zapobiec kaskadzie zdarzeń prowadzących do zagrażających życiu pacjentów dysfunkcja narządów. Tym paradygmatem szybkiej interwencji w układ odpornościowy po wczesnym rozpoznaniu aktywacji określonego szlaku jest badanie SAVE-MORE w COVID-19. Zapobiegawcze rozpoczęcie leczenia anakinrą pod wpływem wczesnego wzrostu biomarkera suPAR (receptora rozpuszczalnego aktywatora plazminogenu urokinazy) na długo przed wystąpieniem klinicznych objawów pogorszenia stanu zdrowia doprowadziło do ogólnej poprawy o 64% i względnego zmniejszenia śmiertelności o 55%. To wczesne spersonalizowane leczenie zostało zarejestrowane w grudniu 2021 r. przez Europejską Agencję Leków.

Jedna podobna kaskada zdarzeń ma miejsce w przypadku sepsy. Bakteryjny lipopolisacharyd (LPS) z błony komórkowej bakterii Gram-ujemnych i wzorce molekularne związane z niebezpieczeństwem (DAMP), takie jak grupa o wysokiej ruchliwości box-1 (HMGB1) i mitochondrialne DNA (mtDNA), są rozpoznawane przez receptory toll-podobne (TLR) . Cluster of Differentiation 14 (CD14) jest naturalnie występującym receptorem LPS na powierzchni monocytów/makrofagów i regulatorem transdukcji sygnału TLR-4. W 2004 roku stwierdzono znaczny wzrost nowej formy CD14, zwanej rozpuszczalnym podtypem CD14 (sCD14-ST) lub presepsyną u pacjentów z posocznicą. Liczne badania potwierdziły jego zastosowanie jako wczesnego wskaźnika posocznicy, ale nie ustalono ostatecznej wartości odcięcia ze względu na heterogeniczność projektu badania, doboru pacjentów i kontekstu klinicznego. Gdy LPS zwiąże się i aktywuje TLR-4, następuje produkcja interleukiny (IL)-1. W konsekwencji wczesne wykrycie zwiększonego stężenia presepsyny w połączeniu z anakinrą, jednym z krótkich okresów półtrwania inhibitora aktywności IL-1α i IL-1β, może być obiecującą spersonalizowaną strategią leczenia sepsy.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach przez Hellenic Sepsis Study Group wykazały, że poziom presepsyny powyżej 350 pg/ml ma zadowalającą wartość diagnostyczną i prognostyczną w przypadku sepsy. W szczególności wyniki badania INTELLIGENCE-1 wykazały, że u pacjentów z co najmniej jednym z kryteriów qSOFA presepsyna o stężeniu większym niż 350 pg/ml ma czułość w rozpoznawaniu posocznicy i 28-dniowej śmiertelności odpowiednio 80,2% i 91,5%. Podobne wyniki zostały powtórzone w 2 bardziej niezależnych badaniach; INTELLIGENCE-2, które obejmowało również pacjentów z qSOFA ≥ 1 oraz badanie SAVE, w którym badano pacjentów z COVID-19.

Z drugiej strony rola presepsyny w określaniu zasadności leczenia pozostaje niejasna. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Hongli Xiao i wsp. presepsynę stosowano we wcześniej określonych wartościach granicznych w celu modulowania czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej u pacjentów z posocznicą. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi była liczba dni bez antybiotyków w okresie 28 dni oraz śmiertelność w dniach 28 i 90. Wyniki wykazały znacznie mniej dni ekspozycji na antybiotyki w grupie presepsyny (14,54 dnia vs. 11,01 dnia; p < 0,001).