Uso della presepsina come marcatore per la somministrazione di immunoterapia nella polmonite (INSPIRE)

La sepsi è una sindrome potenzialmente letale, caratterizzata dalla risposta disregolata dell'ospite a un'infezione. A causa della sua gravità, la sepsi dovrebbe essere sempre presa in considerazione nei pazienti con infezione confermata o sospetta in quanto può progredire rapidamente verso l'insufficienza d'organo con prognosi infausta. Al contrario, i pazienti con insufficienza d'organo di nuova insorgenza dovrebbero essere sospettati di infezione occulta. L'epidemiologia attuale suggerisce un aumento dell'incidenza di nuovi casi. La sepsi ha un notevole onere economico per la comunità poiché i pazienti settici meritano un livello più elevato di assistenza sanitaria e una degenza ospedaliera prolungata. Successivamente, il tempestivo riconoscimento e trattamento sono essenziali per mitigare il pedaggio complessivo.

Negli ultimi anni sono stati compiuti numerosi sforzi per identificare un biomarcatore che fa presagire la presenza di sepsi, ma nessuno è riuscito a prevedere in modo coerente quali pazienti alla fine svilupperanno questa sindrome. Ciò è in gran parte attribuito a meccanismi dell'ospite e del patogeno ancora sconosciuti attraverso i quali viene avviata la cascata della sepsi. Pertanto, un'ulteriore comprensione della fisiopatologia è di fondamentale importanza.

La patogenesi della sepsi è multiforme e comprende perturbazioni immunitarie, cardiovascolari, della coagulazione e metaboliche. La disregolazione immunitaria è una componente ben consolidata che porta al danno tissutale. L'attivazione dell'immunità innata è un passo cruciale nella sequenza degli eventi imminenti. Pertanto, se riusciamo a riconoscere precocemente l'attivazione di una specifica via immunitaria durante le fasi iniziali della sepsi nell'ospite umano e iniziamo prontamente l'immunoterapia diretta contro questa specifica via, possiamo prevenire la cascata di eventi che portano il paziente a condizioni potenzialmente letali disfunzione d'organo. Questo paradigma di intervento tempestivo sul sistema immunitario al riconoscimento precoce di un'attivazione di un percorso specifico è lo studio SAVE-MORE in COVID-19. L'inizio preventivo del trattamento con anakinra guidato dall'aumento precoce del biomarcatore suPAR (recettore dell'attivatore del plasminogeno dell'urochinasi solubile) molto prima che si sviluppassero segni clinici di deterioramento ha portato a un miglioramento complessivo del 64% e a una diminuzione relativa della mortalità del 55%. Questo trattamento personalizzato precoce è stato registrato nel dicembre 2021 dall'Agenzia europea per i medicinali.

Una simile cascata di eventi sta accadendo nella sepsi. Il lipopolisaccaride batterico (LPS) della membrana cellulare dei batteri Gram-negativi e i pattern molecolari associati al pericolo (DAMP) come il gruppo ad alta mobilità box-1 (HMGB1) e il DNA mitocondriale (mtDNA) sono riconosciuti dai recettori toll-like (TLR) . Cluster of Differentiation 14 (CD14) è il recettore naturale di LPS sulla superficie dei monociti/macrofagi e il regolatore della trasduzione del segnale TLR-4. Nel 2004, una nuova forma di CD14, chiamata sottotipo CD14 solubile (sCD14-ST) o presepsina, è stata trovata significativamente aumentata nei pazienti con sepsi. Numerosi studi hanno convalidato il suo utilizzo come indicatore precoce di sepsi, ma non è stato stabilito un valore di cut-off definito a causa dell'eterogeneità del disegno dello studio, della selezione dei pazienti e del contesto clinico. Una volta che LPS si lega e attiva TLR-4, ne consegue la produzione di interleuchina (IL)-1. Di conseguenza, la diagnosi precoce di un aumento della presepsina accoppiata con anakinra, un inibitore a breve emivita dell'attività di IL-1α e IL-1β, può essere una promettente strategia di trattamento personalizzato per la sepsi.

Negli ultimi anni, studi condotti dall'Hellenic Sepsis Study Group hanno dimostrato che livelli di presepsina superiori a 350 pg/ml hanno un valore diagnostico e prognostico soddisfacente per la sepsi. In particolare, i risultati dello studio INTELLIGENCE-1 hanno mostrato che nei pazienti con almeno uno dei criteri qSOFA, la presepsina superiore a 350 pg/ml ha una sensibilità per la diagnosi di sepsi e mortalità a 28 giorni rispettivamente dell'80,2% e del 91,5%. Risultati simili sono stati riprodotti da altri 2 studi indipendenti; INTELLIGENCE-2, che includeva anche pazienti con qSOFA ≥ 1 e lo studio SAVE, che ha studiato pazienti con COVID-19.

D'altra parte, il ruolo della presepsina nel determinare l'adeguatezza del trattamento rimane poco chiaro. In uno studio clinico controllato condotto da Hongli Xiao et al, la presepsina è stata utilizzata a cut-off predefiniti per modulare la durata della terapia antimicrobica nei pazienti settici. Gli endpoint primari erano il numero di giorni senza antibiotici in un periodo di 28 giorni e la mortalità nei giorni 28 e 90. I risultati hanno rivelato un numero significativamente inferiore di giorni di esposizione agli antibiotici nel gruppo presepsina (14,54 giorni contro 11,01 giorni; P <0,001).