Verwendung von Presepsin als Marker für die Verabreichung einer Immuntherapie bei Pneumonie (INSPIRE)

Sepsis ist ein potenziell tödliches Syndrom, das durch die fehlregulierte Reaktion des Wirts auf eine Infektion gekennzeichnet ist. Aufgrund ihrer Schwere sollte eine Sepsis bei Patienten mit bestätigter oder vermuteter Infektion immer in Betracht gezogen werden, da sie schnell zu Organversagen mit schlechter Prognose führen kann. Umgekehrt sollte bei Patienten mit neu auftretendem Organversagen eine okkulte Infektion vermutet werden. Die aktuelle Epidemiologie deutet auf eine Zunahme der Inzidenz neuer Fälle hin. Sepsis stellt eine beträchtliche wirtschaftliche Belastung für die Gemeinschaft dar, da septische Patienten eine höhere Gesundheitsversorgung und einen längeren Krankenhausaufenthalt verdienen. Anschließend sind eine zeitnahe Erkennung und Behandlung unerlässlich, um die Gesamtmaut zu mindern.

In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um einen Biomarker zu identifizieren, der auf das Vorhandensein einer Sepsis hinweist, aber keiner hat es geschafft, konsistent vorherzusagen, welche Patienten dieses Syndrom schließlich entwickeln werden. Dies wird größtenteils auf noch unbekannte Wirts- und Pathogenmechanismen zurückgeführt, durch die die Sepsis-Kaskade initiiert wird. Daher ist ein weiteres Verständnis der Pathophysiologie von größter Bedeutung.

Die Pathogenese der Sepsis ist vielschichtig und umfasst Immun-, Herz-Kreislauf-, Gerinnungs- und Stoffwechselstörungen. Immundysregulation ist eine gut etablierte Komponente, die zu Gewebeverletzungen führt. Die Aktivierung der angeborenen Immunität ist ein entscheidender Schritt in der Abfolge der bevorstehenden Ereignisse. Wenn es uns also gelingt, die Aktivierung eines bestimmten Immunwegs in den Anfangsstadien der Sepsis im menschlichen Wirt frühzeitig zu erkennen und unverzüglich mit einer Immuntherapie gegen diesen bestimmten Weg zu beginnen, können wir die Kaskade von Ereignissen verhindern, die den Patienten lebensbedrohlich machen Organfunktionsstörung. Dieses Paradigma des rechtzeitigen Eingreifens in das Immunsystem bei frühzeitiger Erkennung einer spezifischen Signalwegaktivierung ist die SAVE-MORE-Studie in COVID-19. Die präventive Einleitung einer Anakinra-Behandlung, die durch den frühen Anstieg des Biomarkers suPAR (löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor) gesteuert wurde, lange bevor sich klinische Anzeichen einer Verschlechterung entwickelten, führte zu einer Gesamtverbesserung von 64 % und einer relativen Verringerung der Mortalität von 55 %. Diese frühe personalisierte Behandlung wurde im Dezember 2021 von der Europäischen Arzneimittelagentur registriert.

Eine ähnliche Kaskade von Ereignissen passiert bei der Sepsis. Bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) der Zellmembran gramnegativer Bakterien und gefährliche molekulare Muster (DAMPs) wie High-Mobility Group Box-1 (HMGB1) und mitochondriale DNA (mtDNA) werden von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) erkannt . Cluster of Differentiation 14 (CD14) ist der natürlich vorkommende Rezeptor von LPS auf der Oberfläche von Monozyten/Makrophagen und der Regulator der TLR-4-Signaltransduktion. Im Jahr 2004 wurde eine neue Form von CD14, genannt löslicher CD14-Subtyp (sCD14-ST) oder Presepsin, bei Patienten mit Sepsis signifikant erhöht gefunden. Zahlreiche Studien haben seine Verwendung als Frühindikator für Sepsis validiert, aber aufgrund der Heterogenität des Studiendesigns, der Auswahl der Patienten und des klinischen Kontexts wurde kein definitiver Cut-off-Wert festgelegt. Sobald LPS TLR-4 bindet und aktiviert, folgt die Produktion von Interleukin (IL)-1. Folglich kann die Früherkennung von erhöhtem Presepsin in Verbindung mit Anakinra, einem Inhibitor der Aktivität von IL-1α und IL-1β mit kurzer Halbwertszeit, eine vielversprechende personalisierte Behandlungsstrategie für Sepsis sein.

In den letzten Jahren haben von der Hellenic Sepsis Study Group durchgeführte Studien gezeigt, dass Presepsinspiegel über 350 pg/ml einen zufriedenstellenden diagnostischen und prognostischen Wert für Sepsis haben. Insbesondere die Ergebnisse der INTELLIGENCE-1-Studie zeigten, dass bei Patienten mit mindestens einem der qSOFA-Kriterien Presepsin über 350 pg/ml eine Sensitivität für die Diagnose einer Sepsis und eine 28-Tage-Sterblichkeit von 80,2 % bzw. 91,5 % aufweist. Ähnliche Ergebnisse wurden von 2 weiteren unabhängigen Studien reproduziert; INTELLIGENCE-2, die auch Patienten mit qSOFA ≥ 1 umfasste, und die SAVE-Studie, die Patienten mit COVID-19 untersuchte.

Andererseits bleibt die Rolle von Presepsin bei der Bestimmung der Angemessenheit der Behandlung unklar. In einer kontrollierten klinischen Studie, die von Hongli Xiao et al. durchgeführt wurde, wurde Presepsin bei vordefinierten Grenzwerten verwendet, um die Dauer der antimikrobiellen Therapie bei septischen Patienten zu modulieren. Die primären Endpunkte waren die Anzahl der antibiotikafreien Tage in einem Zeitraum von 28 Tagen und die Sterblichkeit an den Tagen 28 und 90. Die Ergebnisse zeigten deutlich weniger Tage der Antibiotika-Exposition in der Presepsin-Gruppe (14,54 Tage vs. 11,01 Tage; P < 0,001).