Uso de presepsina como marcador para administração de imunoterapia em pneumonia (INSPIRE)

A sepse é uma síndrome potencialmente letal, que se caracteriza pela resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. Devido à sua gravidade, a sepse deve ser sempre considerada em pacientes com infecção confirmada ou suspeita, pois pode evoluir rapidamente para falência de órgãos com mau prognóstico. Por outro lado, pacientes com falência de órgãos de início recente devem ser suspeitos de infecção oculta. A epidemiologia atual sugere um aumento na incidência de novos casos. A sepse tem um fardo econômico considerável para a comunidade, pois os pacientes sépticos merecem cuidados de saúde de alto nível e internação hospitalar prolongada. Posteriormente, o reconhecimento e o tratamento imediatos são essenciais para mitigar o pedágio geral.

Nos últimos anos, vários esforços foram feitos para identificar um biomarcador que prenunciasse a presença de sepse, mas nenhum conseguiu predizer de forma consistente quais pacientes desenvolverão essa síndrome. Isso é amplamente atribuído a mecanismos ainda desconhecidos do hospedeiro e do patógeno pelos quais a cascata da sepse é iniciada. Portanto, uma compreensão mais aprofundada da fisiopatologia é de suma importância.

A patogênese da sepse é multifacetada e inclui distúrbios imunológicos, cardiovasculares, de coagulação e metabólicos. A desregulação imune é um componente bem estabelecido que leva à lesão tecidual. A ativação da imunidade inata é um passo crucial na sequência dos próximos eventos. Assim, se conseguirmos reconhecer precocemente a ativação de uma via imune específica durante os estágios iniciais da sepse no hospedeiro humano e iniciar prontamente a imunoterapia dirigida contra essa via específica, poderemos prevenir a cascata de eventos que levam o paciente a risco de vida disfunção orgânica. Esse paradigma de intervenção oportuna no sistema imunológico após o reconhecimento precoce de uma ativação de via específica é o estudo SAVE-MORE no COVID-19. O início preventivo do tratamento com anakinra guiado pelo aumento precoce do biomarcador suPAR (receptor solúvel do ativador do plasminogênio da uroquinase) bem antes do desenvolvimento dos sinais clínicos de deterioração levou a uma melhora geral de 64% e a uma redução relativa de 55% na mortalidade. Este tratamento personalizado precoce foi registrado em dezembro de 2021 pela Agência Europeia de Medicamentos.

Uma cascata semelhante de eventos está acontecendo na sepse. Lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) da membrana celular de bactérias Gram-negativas e padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) como o grupo de alta mobilidade box-1 (HMGB1) e DNA mitocondrial (mtDNA) são reconhecidos por receptores tipo toll (TLRs) . O Cluster de Diferenciação 14 (CD14) é o receptor natural de LPS na superfície de monócitos/macrófagos e o regulador da transdução do sinal TLR-4. Em 2004, uma nova forma de CD14, denominada subtipo de CD14 solúvel (sCD14-ST) ou presepsina, foi encontrada significativamente aumentada em pacientes com sepse. Numerosos estudos validaram seu uso como um indicador precoce de sepse, mas um valor de corte definitivo não foi estabelecido devido à heterogeneidade no desenho do estudo, seleção de pacientes e contexto clínico. Uma vez que o LPS se liga e ativa o TLR-4, ocorre a produção de interleucina (IL)-1. Como consequência, a detecção precoce do aumento da presepsina juntamente com anakinra, um inibidor de meia-vida curta da atividade de IL-1α e IL-1β, pode ser uma estratégia de tratamento personalizada promissora para sepse.

Nos últimos anos, estudos conduzidos pelo Hellenic Sepsis Study Group mostraram que níveis de presepsina acima de 350 pg/ml têm valor diagnóstico e prognóstico satisfatório para sepse. Em particular, os resultados do estudo INTELLIGENCE-1 mostraram que em pacientes com pelo menos um dos critérios qSOFA, a presepsina superior a 350 pg/ml tem uma sensibilidade para diagnosticar sepse e mortalidade em 28 dias de 80,2% e 91,5%, respectivamente. Resultados semelhantes foram reproduzidos por mais 2 estudos independentes; INTELLIGENCE-2, que também incluiu pacientes com qSOFA ≥ 1 e SAVE trial, que investigou pacientes com COVID-19.

Por outro lado, o papel da presepsina na determinação da adequação do tratamento permanece obscuro. Em um ensaio clínico controlado conduzido por Hongli Xiao et al, a presepsina foi usada em cut-offs predefinidos para modular a duração da terapia antimicrobiana em pacientes sépticos. Os endpoints primários foram o número de dias sem antibióticos em um período de 28 dias e a mortalidade nos dias 28 e 90. Os resultados revelaram significativamente menos dias de exposição a antibióticos no grupo presepsina (14,54 dias vs. 11,01 dias; P < 0,001).