Small Airways Disease (SAD) vaikeassa astmassa uutena päätepisteenä ja biologisen terapian erillisenä kohteena. (SASAB)
Small Airways Disease (SAD) vaikeassa astmassa uutena päätepisteenä ja biologisen terapian erillisenä kohteena. Pienet hengitysteiden sairaus (SAD) vaikeassa astmassa uutena päätepisteenä ja biologisen terapian erillisenä kohteena (SASAB-tutkimus)
Vaikea astma hyväksytään nykyään laajalti heterogeeniseksi oireyhtymäksi, joka koostuu useista fenotyypeistä, jotka on tunnistettu spesifisillä biomarkkereilla ja joihin räätälöityjä biologisia hoitoja on kohdistettu. Paljon jää kuitenkin epäselväksi parhaista lähestymistavoista näiden potilaiden hoitamiseksi tai taudin taustalla olevista patofysiologisista mekanismeista.
Pienet hengitystiet (SA) määritellään hengitysteiksi, joiden sisähalkaisija on < 2 mm. Astmapotilailla on raportoitu, että SA on vallitseva ilmavirran vastuksen kohta. Perifeeriset hengitystiet paksuuntuvat astmassa epiteelin, limakalvon ja lihasten alueen kroonisen tulehduksen vuoksi. On ehdotettu, että ulkoseinä on tulehtunut enemmän kuin sisäseinä, ja suurempi määrä lymfosyyttejä, eosinofiilejä ja neutrofiilejä liittyy interleukiini-4:n (IL-4), interleukiini-5:n (IL-5) lisääntyneeseen ekspressioon. ja eotaksiini. Lisäksi on hyvin dokumentoitu, että SA-tulehdus ja toimintahäiriöt vaikuttavat merkittävästi astman kliiniseen vaikutukseen ja että 50-60 %:lla astmaatikoista on SA-osallistuminen kaikissa taudin vaikeusasteissa. Tärkeä kysymys on, onko astman SA-tauti vaihteleva eri astmafenotyyppien välillä ja esiintyykö sitä kaikilla potilailla. Klusterianalyysejä on viime aikoina käytetty tiettyjen astmafenotyyppien tunnistamiseen, mutta SA-toiminnan markkereita ei ole tutkittu. Kuitenkin näyttöä kertyy sen tueksi, että SA:n toimintahäiriö ja tulehdus voivat myötävaikuttaa erilaisiin astmafenotyyppeihin. Viimeaikaiset havainnot osoittavat, että SA vaikuttaa merkittävästi vaikeaan astmaan ja että heidän osallisuutensa liittyy huonompiin taudin lopputuloksiin. On raportoitu, että potilailla, joilla oli astma ja joilla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita vuosittain, oli merkittävä SA-osallistuminen. Lisäksi ääreishengitystiet vaikuttavat merkittävästi paitsi astman hallinnan tasoon, myös potilaiden elämänlaatuun ja oireiden havaitsemiseen. Viimeinkin paksuuntunut SA ja suurempi määrä eosinofiilejä on havaittavissa henkilöillä, joilla on kuolemaan johtava astma.
SA:n arviointi on suuri haaste ja vaatii pätevää asiantuntemusta ja kehittyneitä tekniikoita, kuten kehon pletysmografiaa, yhden ja usean hengityksen typenpoistoa, impulssioskilometriaa (IOS), uloshengitetyn NO:n fraktiota monivirralla, ysköksen induktiota ja korkearesoluutioisia rintakehän CT:tä (HRCT). Tällaiset menettelyt voivat joko tarjota toiminnallista tietoa ilmanvaihdon heterogeenisyyden ja ilmanloukun asteesta/laajuudesta tai helpottaa tulehdus- ja uusiutumisprosessien ymmärtämistä.
Lisäksi useat kliiniset tutkimukset ovat viime vuosina osoittaneet biologisten lääkkeiden tehokkuuden vaikeassa astmassa. Omalitsumabi, humanisoitu monoklonaalinen anti-immunoglobuliini E -vasta-aine (mAb), on hyvin tunnustettu tärkeäksi vaihtoehdoksi allergisen astman hoidossa hallitsemattoman sairauden lisähoitona.
Vaikean astman hoitoon on tällä hetkellä saatavilla kolme anti-IL-5-hoitoa, mukaan lukien mepolitsumabi, reslitsumabi ja benralitsumabi.
Uusin hyväksytty biologinen aine on dupilumabi, joka on ihmisen mAb, joka kohdistuu IL-4-reseptorin alayksikköön.
Biologia on innovatiivinen strategia vaikean astman hoitoon. Useimmilla SAD-potilailla nämä lääkkeet hallitsevat tulehdusta, parantavat keuhkojen toimintaa, parantavat kliinisiä oireita, vähentävät pahenemisvaiheita ja niillä on huomattava steroideja säästävä vaikutus. Tällaisessa alapopulaatiossa on kuitenkin edelleen merkittävä osa reagoimattomista, eikä validoituja ennustavia biomarkkereita. Tämän suhteen on saatavilla hyvin rajallisia havaintoja biologisen hoidon vaikutuksesta SA:han.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimushypoteesi Oletamme, että biologisella hoidolla on merkittävä myönteinen vaikutus pienten hengitysteiden sairauksiin vaikeissa astmaatikoissa ja että pienten hengitysteiden arviointi ennen hoitoa ja hoidon aikana voi olla erottuva vastemerkki ja uusi tavoite toisen biologisen hoidon etusijalle. tällä hetkellä saatavilla olevia hoitoja vaikeille astmapotilaille.
Opiskelun tavoitteet
- Pienten hengitysteiden päätepisteiden arviointi vaikeissa astmaatikoissa ennen biologisen hoidon aloittamista.
- Arvioida näiden päätepisteiden pituussuuntaisia muutoksia eri ajankohtina biologisen hoidon aikana.
- Suhteuttaa lähtötilanteessa kirjatut pienten hengitysteiden päätepisteet ja niiden muutokset ajan myötä muihin toiminnallisiin, laboratorio-, kliinisiin ja potilaiden raportoimiin tuloksiin.
- Tehdä vertailuja käytetyn biologisen lääkkeen tyypin perusteella tunnistetuille alaryhmille.
Opintokeskus
Tutkimus suoritetaan Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemellin astmakeskuksessa. Astmaklinikka arvioi noin 1000 astmapotilasta vuodessa; Lisäksi se on osa Italian Severe Asthma Network (SANI) -verkostoa ja yksi vastasyntyneen Italian lievän ja keskivaikean astman verkoston (MANI) koordinointikeskuksista, joten se edustaa kansallisen tason huippu- ja referenssikeskusta helposti ja laajasti. pääsy tutkimusväestölle.
Tutkimussuunnitelma Tämä on 24 kuukauden mittainen, yhden paikan havainnollinen retrospektiivinen ja prospektiivinen pitkittäinen kohorttitutkimus, jossa on mukana astmapotilaita, jotka on lähetetty astmakeskukseen ja jotka ovat oikeutettuja aloittamaan jokin tällä hetkellä saatavilla olevista biologisista terapioista. Potilas katsotaan kelpoiseksi vasta sen jälkeen, kun hän on optimoinut kiinnittymisen, inhalaatiotekniikan, komorbiditeetin hallinnan ja monitieteisen arvioinnin. Koehenkilöitä seurataan 12 kuukauden ajan ja SA-päätepisteet sekä muut toiminnalliset, kliiniset, laboratorio- ja potilaiden raportoimat tulokset kirjataan biologisen hoidon alussa (T0) ja 3, 6, 12 kuukauden kuluttua (T3, T6, T12). Arvot ja muutokset SA-päätepisteissä liittyvät myös muihin toiminnallisiin, kliinisiin ja potilaiden raportoimiin tuloksiin.
Opiskelumenettelyt
Seuraavat tutkimustoimenpiteet suoritetaan vakavien astmapotilaiden tavanomaisen hoidon puitteissa:
- Kliininen historia;
- Väestötiedot (kuten ikä, sukupuoli, rotu jne.)
- Kyselylomakkeet (esim. Astman kontrollitesti [ACT], astmakontrollikysely [ACQ], astman elämänlaatukysely [AQLQ])
- Keuhkojen toimintakokeet (esim. spirometria [pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1), pakotettu elinkapasiteetti (FVC), FEV1/FVC, kehon pletysmografia [jäännöstilavuus (RV), keuhkojen kokonaiskapasiteetti (TLC), RV/TLC, impulssioskilometria vastuksena 5 °C:ssa ja 20 Hz (R5, R20).
- Hengitysteiden tulehdusmarkkerit (esim. uloshengitetyn typpioksidin fraktio - FeNO)
- Allergiatestit (esim. ihopistokokeet ja immuunitestit seerumin kokonais- ja spesifiselle IgE:lle)
- Biologinen näytteenotto (esim. veren ja ysköksen eosinofiilit).
- Kuvantaminen (esim. rintakehän XR ja HRCT)
Tutkimuksen päätepisteet Ensisijaista päätetapahtumaa edustaa R5-R20-parametri, joka rekisteröidään impulsskillometrialla. Perusarvot ja muutokset vuoden seurantajakson aikana ennalta suunniteltuina ajankohtina (eli 3, 6 ja 12 kuukautta) tallennetaan. Kirjallisuuden todisteiden mukaan perusarvot ≥0,07 tukevat todisteita pienten hengitysteiden toimintahäiriöistä.
Toissijaisia päätepisteitä edustavat SA:n osallistumisen epäsuorat parametrit (ts. TLC, RV, TLC/RV, FEF25-75). Perusarvot ja muutokset vuoden seurantajakson aikana ennalta suunniteltuina ajankohtina (eli 3, 6 ja 12 kuukautta) tallennetaan.
Primaaristen ja toissijaisten päätepisteiden vaihtelut liittyvät myös muutoksiin toiminnallisissa parametreissa (eli FEV1), kliinisissä parametreissä (pahentumisaste), tulehdusmarkkereissa (FeNO) ja potilaiden kyselyn pisteissä (ACT, AQLQ, ACQ). Määritetyt minimaalisen kliinisesti tärkeän eron (MCID) kynnysarvot otetaan huomioon korrelaatioanalyyseissä.
Tilastollinen analyysi Tilastollinen analyysi suoritetaan tilastoohjelmistolla. Data testataan normaaliuden suhteen ja ilmaistaan keskiarvona (SD) tai mediaanina (IQR). Vertaileva analyysi suoritetaan parametrisilla ja ei-parametrisilla menetelmillä tarpeen mukaan. Yksittäisiä ja useita lineaarisia regressioanalyysejä ajetaan korrelaation määrittämiseksi pienten hengitysteiden päätepisteiden ja kliinisten, toiminnallisten, laboratorio- ja potilaiden raportoitujen tulosten välillä. P-arvoa ≥ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Sopivimmat tilastolliset analyysit ja mallit valitaan joka tapauksessa ja ajetaan kansanterveyslaitoksen tilastotieteilijöiden neuvojen mukaisesti. Ottaen "R5-R20 Delta", mitattuna impulssioskilometrialla, tutkimuksen ensisijaisena päätepisteenä ja tavoitteena on minimaalinen ero 0,02 (kirjallisuuden tietojen mukaan), jotta virhe olisi 0,5 ja tutkimusteho 80 %, vähintään 54 koehenkilöä on otettava mukaan tutkimukseen. Dokumentaatiota säilytetään vähintään 10 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen, mukaan lukien seurantajakso.
Tutkimuksen merkitys ja innovaatio Systeemibiologian lähestymistavat ovat luomassa yhteyksiä sairausreittien/mekanismien ja kliinisten/fysiologisten piirteiden välille. Näiden reittien validointi voi auttaa määrittelemään paremmin vaikean astman endotyypit ja hoidettavat mekanismit. Tarkkuuslääketieteen lähestymistavat ovat välttämättömiä hoidettavien mekanismien yhdistämiseksi hoidettavissa oleviin ominaisuuksiin ja biomarkkereihin, jotka ovat peräisin kliinisistä, fysiologisista, tulehdus-, molekyyli- ja geneettisistä muuttujista. Hengitystienäytteiden syvällinen ja asianmukainen arviointi sekä ei-invasiiviset biomarkkerit voivat olla erittäin merkityksellisiä translaation kannalta ja mahdollistaa vaikean astman paremman tuntemuksen ja hoidon.
Riskianalyysi Suuria vaikeuksia ei ole odotettavissa tutkimuksen havainnointisuunnitelman kannalta. Lisäkuluja ei peritä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Matteo Bonini, Prof.
- Puhelinnumero: 06030156011
- Sähköposti: matteo.bonini@policlinicogemelli.it
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Cristina Boccabella, PhD
- Puhelinnumero: 06030156011
- Sähköposti: cristinaboccabella@gmail.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Roma, Italia, 00168
- Rekrytointi
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Ottaa yhteyttä:
- Matteo Bonini, Prof.
- Puhelinnumero: 06030156011
- Sähköposti: matteo.bonini@policlinicogemelli.it
-
Ottaa yhteyttä:
- Cristina Boccabella
- Puhelinnumero: 06030156011
- Sähköposti: cristinaboccabella@gmail.com
-
Alatutkija:
- Francesca Cefaloni, MD
-
Alatutkija:
- Cristina Boccabella, MD, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
- Aikuiset (≥ 18 vuotta) miehet ja naiset,
- Pystyy allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen,
- Vaikea astma (≥12 kuukautta suuriannoksiset inhaloitavat kortikosteroidit + lisäkontrollerihoidot) ja ≥ 2 pahenemisvaihetta (kortikosteroidi- ja/tai päivystyskäynti ja/tai sairaalahoito edellisten 12 kuukauden aikana);
- kelvollinen antamaan jotakin tällä hetkellä saatavilla olevista hyväksytyistä biologisista terapioista.
- Tupakointihistoria < 2 pakkausta/vuosi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Hallitsematon vaikea astma
|
Pienten hengitysteiden sairauksien arviointi
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset lähtötilanteesta R5-R20 yhden vuoden seurannassa biologisen hoidon aloittamisen jälkeen
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa ja 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua.
|
R5-R20
|
Lähtötilanteessa ja 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Matteo Bonini, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 4253
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .